由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目，聚焦学术前沿进展，梳理文献研究精粹，关注国际会议热点，意在拓宽科研探索的思路，传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。
2020新见再次启航，第八期文献解读由四川大学华西医院肿瘤科的罗婷教授带来：深度解码CDK4/6抑制剂耐药机制，全面看待CDK4/6抑制剂耐药后的治疗策略。
医学博士/博士后 硕士生导师
四川大学华西医院乳腺疾病临床研究中心/肿瘤科
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会副主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青年委员会副主委
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会委员
四川省医师协会乳腺专委会委员
背景
乳腺癌是全球女性恶性肿瘤中发病率最高的疾病，其死亡率在女性恶性疾病中排第二位[1]。乳腺癌群体中绝大多数为激素受体阳性(hormone receptor positive, HR+)乳腺癌，约占乳腺癌总体的75%，转移性乳腺癌的70% [2]。拮抗激素受体的内分泌治疗是激素受体阳性型乳腺癌的主要治疗手段之一[3]。然而绝大部分乳腺癌患者最终因原发或获得性内分泌药物耐药导致治疗失败[4-6]。
图1. CDK4/6抑制剂作用机制[7]
CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点[7]。CDK4/6抑制剂则是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换[8,9]。目前已上市的三种CDK4/6抑制剂包括哌柏西利（Palbociclib），Ribociclib和Abemaciclib，均属于选择性CDK4/6抑制剂。2015年2月3日，基于PALOMA-1、-2和-3临床试验结果，哌柏西利（Palbociclib）成为首个被FDA批准的CDK4/6选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与AIs联合一线治疗或与氟维司群联合二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌[10]。PALOMA-2研究证实哌柏西利（Palbociclib）联合来曲唑一线治疗晚期ER+/HER2-乳腺癌患者，中位无进展生存期（PFS）比来曲唑组显著改善（27.6月vs. 14.5月），进展风险降低44%。在基于ER、Rb、CyclinD1、p16及Ki67表达状态进行分层的各亚组分析中使用哌柏西利（Palbociclib）患者均有显著获益[11]。PALOMA -3探索了哌柏西利（Palbociclib）联合氟维司群对比安慰剂+氟维司群用于经内分泌治疗后复发或进展的乳腺癌，哌柏西利（Palbociclib）+氟维司群无进展生存（progression-free survival, PFS）为11.2个月，显著优于安慰剂+氟维司群组的4.6个月[12]。
虽然CDK4/6抑制剂为晚期HR+患者带来了更高的临床获益，但是对该类药物的原发或继发耐药问题为内分泌治疗提出了新的挑战。本文将从分子机理的角度，阐述已知的耐药过程及其机制，以期为克服CDK4/6抑制剂耐药提供思路。
图2. CyclinD-CDK4/6-Rb调控轴信号通路异常导致CDK4/6抑制剂耐药[13]
2. cyclinD-CDK4/6-Rb调控轴异常导致的耐药
CDK4/6抑制剂通过“Cyclin-CDK-Rb-E2F-细胞周期相关基因”轴产生作用，Rb是CDK4/6抑制剂发挥抑制肿瘤细胞生长的关键作用靶点。Cyclin D与CDK4或CDK6结合，导致Rb磷酸化，从而抑制Rb依赖的肿瘤生长及相关蛋白活性。临床前研究证实当RB1基因缺失时，CyclinD-CDK4/6缺乏下游作用靶点，细胞可能通过旁路途径刺激，例如E2F激活或CyclinE-CDK2调控轴等机制维持细胞周期转换，而不依赖于CyclinD-CDK4/6，导致了细胞对CDK4/6抑制剂耐药[14]，这部分患者约占CDK4/6抑制剂耐药的5%[15,16]。同时，RB1基因失活后E2F被释放，诱导Cyclin E蛋白活化，进而通过CyclinE激活CDK1-3，继续磷酸化Rb进一步促进细胞周期进程。
2.2 E2F扩增
包括Rb在内的蛋白通过E2F转录因子家族调控下游细胞周期进程相关基因的表达（包括Cyclin E、CyclinA，MCM7和PCNA等），E2F过表达能促进绕过CDK4/6抑制剂的抑制效应，提示CyclinD-CDK4/6-Rb轴与E2F之间并非是一条完整闭合的信号调控通路，而存在其他可与E2F2相互作用的旁路调控机制[10]。
抑制ER+乳腺癌的生长需要多个途径阻断E2F因子释放。mTORC1/2和CDK4/6双抑制可能从更彻底地阻断E2F，抑制肿瘤生长。抑制mTORC1/2并不直接影响ER功能，而是通过下调CyclinD1蛋白表达，抑制Rb磷酸化及E2F介导的转录激活来发挥作用[16,17]。
作为构成Cyclin-CDK复合体的主要组分之一，CDK4基因扩增或表观遗传修饰改变可能上调CDK4表达[18]，过度激活CyclinD-CDK4/6-Rb信号，导致CDK4/6抑制剂对细胞周期进程的阻滞效应被削弱[19,20]。但尚需进一步研究CDK4扩增导致耐药这种情况是否与不同癌种相关。
2.4 p16INK4家族基因过表达
p16INK4家族是一组肿瘤抑制因子，具有调控CDK4/6蛋白活性的功能，该家族成员包括p16INK4A（编码基因CDKN2A）、p15INK4B（编码基因CDKN2B）、p18INK4C（编码基因CDKN2C）、p19INK4D（编码基因CDKN2D），能通过竞争性结合CDK抑制CyclinD-CDK4/6复合体形成，并诱导构象改变抑制ATP结合，抑制细胞从G1期向S期转换[21,22]。肿瘤细胞中CDKN2基因家族常发生表达沉默，由于上游抑制因子缺失导致CDK4/6活性增强，从而产生对CDK4/6抑制剂的敏感性。当这些CDK4/6的抑制因子过表达时，由于Cyclin-CDK复合体受抑制，肿瘤细胞周期进程可能部分独立于CDK4/6信号，导致肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂耐药。Green等人的研究还报道p16蛋白家族具有抑制包括Palbbociclib在内的小分子抑制剂与CDK4结合的能力[23]。
抑制蛋白家族（CDK interaction protein/kinase inhibitor protein, Cip/Kip）包括p21Cip1（编码基因CDKN1A）、p27Kip1（编码基因CDKN1B），该蛋白家族同时具有抑制CDK和稳定Cyclin-CDK复合体，参与细胞G1/S期调节[24]。诱导Cip/Kip家族蛋白可导致Cyclin-CDK-Rb通路信号持续激活，而其功能减弱则与CDK4/6抑制剂耐药相关。p21表达缺失是乳腺癌发生急性CDK4/6抑制剂耐药的机制之一[16,25]。
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）对p21有抑制作用，而HDAC抑制剂可上调p21表达，体外实验证实CDK4/6抑制剂联合HDAC抑制剂可恢复CDK4/6抑制剂耐药细胞对药物的敏感性[26]。尽管乳腺癌中p21缺失会导致肿瘤对CDK4/6抑制剂产生耐药，但研究发现TP53激活可诱导p21CIP1上调表达从而恢复对CDK4/6抑制剂的敏感性[27]。
2.6 PTEN丢失
一项研究分析了接受过Ribociclib联合来曲唑治疗的乳腺癌患者肿瘤活检样本，发现对CDK4/6抑制剂耐药的患者，除常见的RB1基因丢失外，部分患者出现了PTEN丢失[28,29]。体外实验证实细胞中PTEN缺失通过激活Akt导致肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂发生耐药。PTEN缺失后诱导核内CDK抑制蛋白p27（CDKN1B编码）下调，也导致CDK4/6抑制剂耐药[30]。
WEE1激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞周期中对确保DNA精准复制、维持染色体完整性、阻滞异常细胞DNA复制起始和G2/M期转换等过程起关键作用[31]。研究报道在乳腺癌[32]、白血病[33]和黑色素瘤[34]等恶性肿瘤中均有WEE1高表达，基于目前许多肿瘤仍依赖具有DNA损伤功能的化疗药物，靶向抑制WEE1联合化疗以协同加强对肿瘤细胞的DNA损伤及阻滞细胞周期转换的治疗策略极具潜力[31]。但有研究报道WEE1过表达可诱导肿瘤对CDK4/6抑制剂耐药[13]。而抑制WEE1能够提高CDK4/6抑制剂对耐药细胞株的敏感性[35]。
3. 其他Cyclin及CDK相关耐药机制
Cyclin E-CDK2也通过磷酸化Rb参与促进细胞G1/S期转换[36]，CCNE1（编码Cyclin E）及CDK2过表达可能导致CyclinE-CDK2复合体过度激活并磷酸化Rb，从而促进肿瘤细胞周期进程。该复合体组分表达上调导致的促细胞周期进程信号增强也是多种肿瘤中CDK4/6抑制剂耐药机制之一。在CyclinE1或CyclinE2过表达的乳腺癌细胞中，哌柏西利（Palbociclib）对细胞增殖的抑制作用较弱，当联合CDK2或CDK4抑制剂后其抑制作用恢复[37]。
4. CyclinD-CDK4/6-Rb旁路耐药机制
图3. CyclinD-CDK4/6-Rb旁路耐药机制[13]
除了细胞周期相关的通路异常导致CDK4/6抑制剂耐药外，肿瘤细胞还可能通过激活细胞周期非特异的其他细胞生长信号通路，引发耐药。Wander等人通过对59例乳腺癌组织进行全外显子组测序，发现除Rb1丢失外，AKT1、RAS、AURKA、CCNE2、ERBB2和FGFR2等基因的激活以及ER不表达均参与CDK4/6抑制剂耐药发生[15]。Finn等人通过联合分析一组乳腺癌患者基因表达谱及生存结果，发现携带过表达ESR1、FGFR2及ERBB3肿瘤的患者接受CDK4/6抑制剂后PFS获益更明显。该研究认为类固醇与多种生长因子间的相互作用驱动肿瘤细胞对CyclinD-CDK4/6信号的依赖，因此对CDK4/6抑制剂更敏感[38]。Croessmann等人则发现在对CDK4/6抑制剂及内分泌药物耐药的肿瘤活检样本中FGFR1/2及ERBB2扩增比例更高[39]。目前尚无研究探索这些生长因子表达水平的变化与对CDK4/6抑制剂抵抗性的关系，但生长因子表达上调可能导致对CDK4/6抑制剂的响应临界剂量增加。
对于旁路激活导致的耐药，可以通过联合抑制细胞周期和激活旁路的关键靶点，克服CDK4/6抑制剂耐药。CDK4/6抑制剂可诱导肿瘤激活c-MET、TrkA-B通路[40]，以及EGFR、IGF生长因子信号，因此联合CDK4/6抑制剂和小分子激酶抑制剂已在包括食管癌[40]、胰腺癌[41]和脑胶质细胞瘤[40]中显现出较好的疗效。CyclinD-CDK4/6磷酸化mTORC1抑制剂TSC2，使mTORC1活性增加，反馈抑制上游EGFR/HER2信号，导致肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂和HER2抑制剂敏感性降低。CDK4/6抑制剂能通过促进TSC2磷酸化mTORC1，抑制该负反馈，上调上游信号通路活性，从而恢复肿瘤对EGFR/HER2抑制剂的敏感性。MAPK信号的激活也被认为是获得CDK4/6抑制剂的原因之一，联合MEK抑制剂和CDK4/6抑制剂可能成为改善耐药的治疗方案[42]。转录因子AP-1过表达可能诱发乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂耐药，而在阻断AP-1的条件下，哌柏西利（Palbociclib）和氟维司群联合治疗表现出了更强的肿瘤细胞生长抑制作用[43]。因此AP-1特异性抑制剂联合CDK4/6抑制剂也可能是有效的克服内分泌耐药的策略。
专家解读
HR+晚期乳腺癌患者是晚期乳腺癌中比例最高的群体，不断优化对这组人群的治疗将大大改善晚期乳腺癌的预后。近年来，各种不同作用机制的内分泌治疗药物如雨后春笋般涌现，而不同的联合治疗策略探索也为该类患者的一线、二线及后线治疗带来曙光。CDK4/6抑制剂是非常重要的细胞周期靶向药物。多个系列的临床试验均证明CDK4/6抑制剂联合抗雌激素治疗大大提升了晚期HR+患者的无进展生存，甚至总生存。然而，仍然有部分患者会对该类药物产生原发或继发耐药问题，这是新的内分泌治疗耐药挑战。回顾现有的基础与临床研究的证据，我们发现CDK4/6抑制剂耐药的分子机理非常复杂。首先，CyclinD-CDK4/6-Rb调控轴本身的关键分子异常会导致耐药，例如RB1基因缺失和E2F扩增使得CDK4/6这个靶点失效，而CDK4基因异常扩增使得抑制剂作用减弱。其次，该细胞周期通路的上游调控因子异常也是常见的耐药原因，例如 p16INK4家族基因过表达、Cip/Kip家族表达缺失、PTEN缺失等，均可能减弱肿瘤的CDK4/6通路信号，并引起针对CDK4/6的抑制剂效果不佳。此外，除了CyclinD-CDK4/6以外，Cyclin E-CDK2也通过磷酸化Rb参与促进细胞G1/S期转换，因此Cyclin E过表达也是CDK4/6耐药机制之一。更重要的是肿瘤细胞还可能通过激活细胞周期非特异的其他细胞生长信号通路引发耐药，例如ESR1、FGFR2、ERBB3、mTOR、MERK等通路。对于这些旁路激活的耐药机制，可以通过双靶甚至是多靶联合，同步抑制细胞周期通路和异常激活的生长旁路，从而克服CDK4/6抑制剂耐药。
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