CDK4/6抑制剂的问世，为HR+/HER2-乳腺癌的患者治疗带来了新的变革，无论是晚期乳腺癌的治疗时，还是早期的新辅助内分泌治疗，CDK4/6抑制剂均带来了显著的生存优势。在HR+/HER2+晚期乳腺癌中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群和曲妥珠单抗治疗方案亦带来了一种新的潜在选择。【肿瘤资讯】特别邀请到江启安教授、张燕教授、许骏教授、周守兵教授就HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗策略优化、最新进展，以及早期新辅助治疗策略进行解读与分享。
主任医师
安徽省临床肿瘤学会皖江肿瘤协作委员会主任委员
安徽省全科医学会肿瘤内科分会副主任委员
安徽省抗癌协会常务理事
安徽省临床肿瘤学会常务理事
安徽医学会肿瘤学分会委员
安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专业委员会常委
安徽省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
安徽省药学会精准药物治疗专业委员会常委
安徽省抗癌协会近距离治疗专业委员会常委
安徽省临床肿瘤学会肺癌专业委员会常委
安徽省临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委
安徽省抗癌协会肺癌专业委员会委员
安徽省抗癌协会皖西南肺癌专业委员会常委
安徽省医学会肿瘤内科分会胸部肿瘤协作组委员
马鞍山市人民医院肿瘤内科副主任医师，硕士
安徽省临床肿瘤学会青年专业委员会 常委
安徽省抗癌协会委员
马鞍山市肿瘤质控中心秘书
安徽省肿瘤内科学会腹部学组 委员
安徽省中西医肿瘤专业委员会 委员
安徽省临床肿瘤学会乳腺专业委员会 委员
马鞍山市医学会肿瘤分会青年委员会 副主任委员
《安徽医药杂志》审稿人
市科技局课题一项
市卫计委科技进步三等奖一项
副主任医师
中国医师协会主办的中国第一届VABB乳腺微创手术视频大赛全国总决赛亚军
安徽省医师协会乳腺疾病专业委员会第一届青年委员会委员
安徽省乳腺专科医疗联合体第一届委员会委员
安徽省临床肿瘤学会第一届青年委员会委员
安徽省抗癌协会肿瘤微创整形与修复重建专业委员会秘书
合肥市乳腺病学会第二届理事会理事
安徽省肿瘤医院
主治医师，博士研究生，
2017年获东南大学肿瘤学博士学位，
已经发表SCI收录论著6篇，其中第一作者4篇，单篇IF6.2分
2018年获中科大新医学基金1项，2018年获聘中国老年医学学会精准医疗分会委员，
2019年获中科大一附院西区“第三批中青年人才”项目
江启安教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗策略优化
靶向联合内分泌，三阳性晚期乳腺癌又一潜在选择
江启安教授：随着靶向药物研发进展，HER2+乳腺癌治疗已经进入了标准的靶向治疗时代。然而，其中HR+/HER2+乳腺癌的治疗方案并没有统一的标准。近年来随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-乳腺癌治疗上的成功应用，也为HR+/HER2+晚期乳腺癌提供了新的思路。
MonarcHER研究正是这样一次大胆的尝试，在接受过至少二线抗HER2治疗的 HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中，评估CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗±氟维司群对比曲妥珠单抗+化疗的Ⅱ期临床研究。研究结果证实了三药联合方案在HR+/HER2+乳腺癌患者后线治疗上依然可以获得一定的临床缓解。对于这类患者采用CDK4/6抑制剂联合氟维司群和曲妥珠单抗治疗方案，靶向联合内分泌治疗具有取代传统抗HER2+化疗方案的潜力。
HR+乳腺癌治疗策略优化
江启安教授：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，内分泌治疗因其良好的疗效和安全性是HR+晚期乳腺癌重要、优先的治疗策略。近年来，乳腺癌内分泌治疗领域中各种新型药物逐渐出现，其中最具代表性的是CDK4/6抑制剂。
PALOMA和MONALEESA系列临床试验证实，在一线治疗和二线、多线治疗中，CDK4/6抑制剂可显著改善HR+晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），同时，在CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂（AI）的联合治疗中，还会带来总生存的获益以及开始化疗时间的延迟。因此，各类国际指南和专家共识都倾向于将AI+CDK4/6抑制剂作为HR+晚期乳腺癌的主流推荐方案。当然，由于患者的可负担性和药物的可及性，在排除内分泌耐药患者的基础上，HR+晚期乳腺癌患者也可考虑单独进行氟维司群或AI治疗。
对于早期HR+乳腺癌患者，无论患者化疗与否，均应在手术前后、辅助内分泌治疗之前，了解患者的月经状态，判断患者的当前辅助治疗方案，若患者的月经状态发生改变，还应重新评估患者当前方案。
对于绝经前早期乳腺癌的内分泌治疗，2020年中国临床肿瘤学会明确指出针对复发风险低的绝经前患者，初始治疗Ⅰ类推荐术后他莫昔芬5年疗法，而对于满足G2或G3、淋巴结阳性1~3个、pT2及以下之一者，各大权威指南均推荐辅助卵巢功能抑制＋AI/他莫昔芬5年治疗，在选择倾向上，更倾向于AI。
近10年来各项临床研究已证明，AI作为辅助治疗绝经后早期乳腺癌的效果，优于他莫昔芬。目前，多项指南已经明确推荐第三代AI作为绝经后激素受体阳性患者的标准治疗，且绝经后低危患者初始辅助治疗完成5年治疗者可停药。根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南，对于绝经后高危患者，已完成AI治疗满5年，可以继续使用AI 3~5年。
哌柏西利联合内分泌治疗的真实世界疗效
江启安教授：一项美国真实世界研究显示，超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂+内分泌；仅6.3%医生倾向于一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂+内分泌。哌柏西利+内分泌在真实世界的满意度高，96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期，92.2%认为不良反应与预期相当或比预期好。
哌柏西利真实世界结果与PALOMA系列研究一致：IRIS研究在多个国家开展的回顾性研究提取了360份患者资料，并依据年龄、体能状态（ECOG评分）及内脏转移状态进行亚组分组。绝大多数（78%）患者选择125 mg/d作为哌柏西利起始剂量，仅少数患者（19.7%）需剂量调整，且剂量调整不影响疗效。哌柏西利+AI的ORR超过75%， CBR超过90%，且各亚组均有超过 3/4 的患者达到ORR。哌柏西利+AI治疗的2年PFS率达64.3%，2年OS率超过90%。
张燕教授：探索CDK4/6i最佳联合，解读HR+/HER2-晚期乳腺癌最新进展
PARSIFAL研究：探索CDK4/6i最佳联合
张燕教授：既往研究显示氟维司群单药较AI更优，我们也非常期待PARSIFAL研究可以带来一个阳性结果，但对其今年公布的结果稍稍有所失望，因为其结果显示CDK4/6抑制剂联合氟维司群对比CDK4/6抑制剂联合来曲唑并未带来更优的获益。该研究共纳入486例未曾接受过晚期治疗且内分泌敏感ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1∶1随机分组后接受哌柏西利联合氟维司群以及哌柏西利联合来曲唑治疗，随访了32个月。结果发现，两组的中位PFS分别为27.9个月和32.8个月，P值无统计学差异。而3年的OS率也分别为79.4%和77.1%，同样没有统计学差异。而对于我们最关心的近期有效率，也均在50%左右，仍然没有统计学差异。该研究提示，在一线治疗联合方案中，选择氟维司群或AI，在近期和远期疗效上并无很大差异，在安全性上两者也均可耐受。
PARSIFAL研究带来的临床思考
张燕教授：基于SWOG0226研究，氟维司群联合阿那曲唑较单药阿那曲唑在一线内分泌敏感的HR+晚期乳腺癌患者显著延长患者PFS及OS，未来也许可以探索氟维司群+AI+CDK4/6抑制剂治疗模式会给患者带来更多的获益。PARSIFAL后续会有转化研究TransFAL，通过探索不同biomarker（生物标记物）来预测未来内分泌联合CDK4/6抑制剂的疗效，或许会为临床医生选择最合适的患者匹配最优的治疗决策。对于ER受体有突变的患者，使用氟维司群的疗效会更好。新型的内分泌药物如口服SERD，一些前瞻性研究显示较传统的内分泌药物有更好的疗效，未来或可成为CDK4/6抑制剂联合治疗的更好的“partner”。由于HR+乳腺癌患者实际生存期很长，未来会有更多的治疗方法给与，我们期待拥有更多的治疗武器可以为患者带来最好的获益。
Young-PEARL研究启示，内分泌治疗或优于化疗
张燕教授：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌选择化疗还是内分泌治疗，临床上一直有争议。Young-PEARL研究给了我们一个答案。这是第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗头对头比较的研究。研究共纳入189例患者，允许既往行一线化疗患者及一线行他莫昔芬治疗患者入组。184例患者随机分为哌柏西利+依西美坦+亮丙瑞林组(92例) 和卡培他滨组(92例)。中位随访17个月发现，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为20.1个月和14.4个月，P值具有统计学意义。预先设定的亚组中既往未接受过化疗及无内脏转移患者，哌柏西利联合依西美坦组PFS均显著优于卡培他滨组。这提示在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中内分泌治疗“更胜一筹”。而后续的PEARL研究又带来了相反的结果，这与入组人群不同有很大关系。但Young-PEARL研究至少告诉我们，在一线内分泌敏感的患者中，内分泌治疗可能优于化疗的治疗选择。
许骏教授：HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗解析
联合方案优势未显，CDK4/6i或可带来新改变
许骏教授：乳腺癌新辅助内分泌治疗是目前比较热点的话题。在今年的ASCO年会上公布的ALTERNATE研究和FELINE研究便是针对这个热点的研究。ALTERNATE研究旨在探索新辅助内分泌治疗在临床II期或III期ER+/HER2-绝经后女性乳腺癌患者中的应用，探索与阿那曲唑单药相比，氟维司群单药或联合阿那曲唑是否改善内分泌敏感性疾病率（ESDR）。ESDR定义为接受6个月新辅助内分泌治疗后，无浸润性疾病（pCR）或改良的术前内分泌预后指数评分为0（mPEPI0）的患者比例。在完成新辅助内分泌治疗和手术且4周Ki-67 <10%的825名的患者中，阿那曲唑单药组的ESDR为27.7%，氟维司群单药组为29.6%，联合组为26.8%，三者无明显差距。该研究提示，氟维司群或联合阿那曲唑较阿那曲唑单药新辅助内分泌治疗并未改善ESDR。
而FELINE研究则是ribociclib联合来曲唑对比来曲唑单药作为新辅助治疗ER+乳腺癌。研究结果同样显示，ribociclib联合组并未显著改善女性术前内分泌预后指数（PEPI）。目前CDK4/6抑制剂在乳腺癌新辅助治疗中的Ⅰ/Ⅱ期研究已显示初步疗效，期待未来Ⅲ期研究的结果。
新辅助内分泌治疗后的外科决策
许骏教授：谈及新辅助内分泌治疗后的外科选择，首先需明确为何要进行新辅助内分泌治疗。新辅助治疗，不论是新辅助化疗还是新辅助内分泌治疗，其优势主要有两点，一是对于有保乳意愿的患者可增加其保乳的成功率，使原本不能保乳的患者变成能保乳。二是药敏试验，通过新辅助治疗可观察到患者对药物的敏感性，为后续治疗选择提供指导。
但新辅助化疗在多年的应用过程中显示，要想达到pCR较为困难，尤其是ER+/HER2-的患者。而ER+/HER2-患者又恰恰是新辅助内分泌治疗的突破口。对于ER+/HER2-乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗的疗效不亚于新辅助化疗，甚至优于新辅助化疗。由于化疗的毒副反应比较难耐受，而新辅助内分泌治疗则相对温和，这也是其独特优势。
在进行新辅助内分泌治疗后，如果疗效好，则可使肿块缩小，降级降期，提高了保乳概率，同时在保乳的同时也可以争取保腋机会，为患者带来了福音。
CDK4/6i联合方案对内脏转移患者的治疗优势
许骏教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一个比较高效的豪华方案，在内脏转移治疗上具有明显优势。首先，需明确内分泌耐药原因，即原发性耐药还是继发性耐药。原发性耐药指内分泌治疗2年出现疾病进展，或是复发转移病灶治疗6个月内出现疾病进展。继发性耐药指治疗超过2年，或是治疗完成5年、内分泌治疗后1年出现疾病复发。对于内分泌治疗原发性耐药的患者，后续可能选择化疗；而对于继发性耐药的患者，则可能选择内分泌治疗方案的升级，即AI或氟维司群联合CDK4/6抑制剂。由于Ⅳ期乳腺癌或复发转移乳腺癌很难治愈，其治疗目的是延长生存时间和提高生活质量。治疗首选毒性最小的内分泌治疗方案，能够增加患者治疗的依从性。由于既往做过多次治疗，很多患者无法耐受化疗，而相对温和的内分泌治疗则具有较大优势。
此外，对于内脏转移还需区分有无内脏危象。对于不伴有内脏危象的内脏转移也不一定要进行化疗，目前已基本形成共识。例如相对稳定的骨转移，很小的肝转移灶，无任何症状，肝功能也无太大问题，则倾向首选内分泌治疗。诸多临床研究也显示，对于内脏转移的HR+/HER2-乳腺癌选择CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群疗效优于单药AI或单药氟维司群。
周守兵教授：HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗策略
单纯内分泌辅助治疗的适合人群
周守兵教授：资料显示，在美国，HR阳性、腋窝淋巴结阴性的患者约占乳腺癌总数的50%，指南建议大部分患者应进行辅助化疗以降低复发风险（约30%），而个体获益实际可能仅有1%~5%，因此大部分患者可能存在过度治疗。
对于T1-3、N0-1、M0的早期乳腺癌患者，根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，一般先接受根治性手术和外科腋窝分期，然后考虑激素受体状态等因素，若符合HR+、HER2-、T1-3、N0及原发肿瘤>0.5 cm等条件，则建议考虑Oncotype DX21基因检测。若RS显示低风险（<18分），推荐单纯辅助内分泌治疗；若RS显示高风险（≥31分），建议接受辅助内分泌治疗联合化疗；若RS显示中等风险（18~30分），是否需要接受辅助化疗，指南尚无定论。
TAILORx研究发现Oncotype DX21基因检测RS为11~25分的中等风险患者中，单纯内分泌治疗非劣于化疗联合内分泌治疗。RS为0~10分的低风险患者，单纯内分泌治疗即可；对于RS为26~100分的高风险患者，即使接受化疗联合内分泌治疗仍有较高的远处转移率，约13%。探索性分析提示，年龄及RS与化疗获益存在显著相关性，50岁以下RS为16~25分的女性，可在一定程度上从化疗中获益。
另外，关于基因检测的个体化治疗指导，目前除了常用的21基因复发风险评分，还有70基因复发风险评分（MammaPrint）和50基因复发风险评分（PAM50）等，相关研究正在进行中。此外，TAILORx研究的后续RxPONDER研究也在进行中，将探讨HR阳性、HER2阴性、1~3枚淋巴结阳性及RS≤25分的乳腺癌患者，在内分泌治疗基础上是否需要联合化疗，其结果值得期待。
HR+年轻乳腺癌患者内分泌强化治疗策略选择
周守兵教授：绝经前患者延长内分泌治疗有两种模式，第一种是单纯他莫昔芬治疗，此时延长内分泌治疗往往是依据既往的aTTOM和ATLAS研究，如果淋巴结有转移，可以推荐延长他莫昔芬到10年，从而降低患者的复发风险。在此过程当中，如果患者转为绝经后状态，可以直接转换成为AI进行延长治疗。MA17R研究结果显示，对于使用了3~5年他莫昔芬后使用5年AI后的患者，如继续使用5年AI，即AI治疗时间达10年，较安慰剂组进一步降低了复发风险。NSABP-B42研究中，对于使用了5年AI后的患者或者2.5年他莫昔芬换用2.5年AI的患者，继续5年AI，较安慰剂组降低了乳腺癌复发风险，为选择AI延长治疗提供了证据。
第二种模式是常用的初始给予卵巢功能抑制（OFS）+他莫昔芬或OFS+AI的治疗，主要参考TEXT和SOFT研究，以及ASTRRA、HOBOE-2等绝经前研究。这些研究无疑都证明了相对比较高危的患者，特别是年轻的激素受体阳性的乳腺癌患者，使用卵巢功能抑制能降低患者疾病复发的风险。
心血管事件、骨代谢异常的预防和处理
周守兵教授：既往文献表明，心血管疾病相关死亡已跃居乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因。因此，采用“两全”模式有效管理乳腺癌患者伴随的心血管疾病不仅有助于提高其生活质量，同时还有助于降低乳腺癌患者的非乳腺癌相关病死率。在治疗的全程中包括开始治疗之前，应常规行血脂检测。对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物。不同内分泌药物引起血脂异常存在差异，一般来说，非甾体类AI引起血脂异常的现象更为多见，而甾体类AI对骨密度和血脂的影响明显小于非甾体AI，因此，对于具有心血管风险或高脂血症的高危乳腺癌患者，在临床用药时尽可考虑选择甾体类AI，可能给患者带来更大的获益。对于接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者，应坚持控制饮食和调节生活方式等，并结合临床疾患和是否伴有其他风险因素选择合适的调脂药物，例如他汀类，对血脂进行管理。治疗过程中如出现血脂异常、颈动脉斑块和心血管疾病，应及时建议患者到心血管病专科诊治，进行更为精准的治疗。
其次，多项研究结果显示，AI类药物的应用易导致乳腺癌患者出现骨痛和肌肉疼痛症状，且AI类药物相关骨痛发生率存在一定差异，其中甾体类AI依西美坦最低，对骨丢失的影响也较小。乳腺癌患者骨安全“两全”管理应双管齐下，骨安全的评估与管理并重。一方面，综合评估患者骨丢失及骨质疏松的风险是医生和患者共同关心的问题，是预防骨质疏松，测定骨密度是重要方法；另一方面，骨安全的管理目标包括改善生活质量，提高远期疗效。当患者存在骨丢失/骨质疏松风险时，需根据风险分级补充钙剂和维生素D及考虑使用双膦酸盐治疗。
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排版编辑：Grace
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