【摘要】 肝转移是胰腺神经内分泌肿瘤最常见的远处转移，也是影响患者预后的主要因素之一。 随着治疗技术的发展和多学科协作模式的兴起，对肝转移患者的治疗方案逐渐演变为手术、介入、药 物和放射治疗等综合治疗方案。根治性手术仍是目前唯一可能治愈胰腺神经内分泌肿瘤合并肝转移 患者的治疗手段，极少数患者也可通过肝移植获益。对于多数无法接受手术治疗的患者，介入治疗、 药物治疗和放射治疗是可供选择的治疗方案，并可在一定程度上改善患者预后。靶向治疗和免疫治 疗等治疗方法有良好的发展前景，但仍需进一步研究。在多学科协作下，个体化的治疗方案有助于患者获得最佳的治疗效果。
【关键词】 胰腺肿瘤； 肿瘤转移； 肝转移； 治疗基金项目：国家自然科学基金（81672862） DOI:10.3760/cma.j.cn112139‑20200310‑00205
【Abstract】 Liver metastases is the most common distant metastases of pancreatic neuroendocrine neoplasms, and it is also one of the main factors affecting the prognosis of patients. With the development of treatment technology and the rise of a multidisciplinary treatment model, the treatment plan for patients with liver metastaseshas gradually evolved into a comprehensive treatment plan including surgery, intervention, medicine, and radiation therapy. Radical surgery is still the only treatment currently available to cure patients with pancreatic neuroendocrine tumors and liver metastases.Very few selected patients can also benefit from liver transplantation. For most patients who are unable to undergo surgery can choose intervention, medicine and radiation therapy which can improve the patient′s prognosis to a certain extent. Targeted therapy and immunotherapy have good development prospects, and further research is still needed. With multidisciplinary treatment, individualized treatment can help patients obtain the best treatment results.
【Keywords】 Pancreatic neoplasms; Neoplasm metastasis; Liver metastases; Treatment Fundprogram: National Natural Science Foundation of China(81672862) DOI:10.3760/cma.j.cn112139‑20200310‑00205
胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrineneoplasm，PanNEN）是一类相对少见的起源于胰腺神经内分泌细胞的肿瘤，占胰腺新发恶性肿瘤的1%~3%［1］。根据是否分泌激素产生相关临床症状，PanNEN分为功能性和无功能性肿瘤。 功能性肿瘤通常因激素产生临床症状多能早期发 现，无功能性肿瘤则因缺少临床症状，往往在发现时已是晚期。21%~80%的患者在诊断时就已发生远处转移，其中以肝转移最常见，发生肝转移的患者总体生存率低于无肝转移患者［2‑3］。随着对PanNEN生物学特性的认识和治疗手段的发展，出现肝转移并非手术禁忌证，相反，对肝转移的有效治疗，不仅能提高患者生活质量，还能延长生存时间。因此，如何治疗PanNEN合并肝转移逐渐成为该领域关注的热点和难点。由于PanNEN异质性较高，治疗选择复杂多样，目前对PanNEN合并肝转移治疗方案的选择尚存争议。我们对近年来相关研究进行归纳和总结，从患者的评估及决定治疗的因素、目前常用的治疗手段及不同类型PanNEN 肝转移的治疗策略三个方面进行分析和阐述。
一、PanNEN患者的评估及决定治疗的因素
PanNEN异质性较高，多数生长缓慢，表现为低生物侵袭性。不同于胰腺导管腺癌，PanNEN合并肝转移并非手术禁忌证，有效的治疗能改善患者预后和延长生存时间［3‑4］。因此，对PanNEN患者的正确诊断和全面评估，是选择治疗方案的前提和关键。目前，增强CT和MRI是最常用的影像学检查方法，增强MRI对肝转移灶的检出具有优势，弥散加权成像特异度较高，可以发现最大径<1cm的病灶，能够实现对多数患者的影像学诊断［5］。对于发现较晚，怀疑发生远处转移的患者，建议通过功能性成像评估生长抑素受体表达情况和全身情况，可选择生长抑素受体显像或灵敏度和特异度更高 的68Ga标记的生长抑素类似物PET‑CT检查［6］。此外，有文献报道，血浆嗜铬粒蛋白在发生远处转移 的患者中明显升高并与肿瘤负荷有关，在提示 PanNEN发生远处转移方面具有一定意义［7］。对于存在肝转移的患者，不可盲目手术，建议在多学科模式的讨论下，选择合适的治疗方案。
PanNEN主要依据核分裂象计数和Ki‑67指数进行病理学分级。2019年WHO将PanNEN分为分化良好的 胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrinetumor，PanNET）、分化差的胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma， PanNEC）、混合性神经内分泌和非神经内分泌肿瘤［8］。PanNET通常具有MEN1、DAXX和ATRX等基因突变，分为低级别（G1级，核分裂象<2/10个高倍视野，Ki‑67指数<3%），中级别（G2级，核分裂象为2~20/10个高倍视野，Ki‑67指数为3%~20%）和高级别（G3级，核分裂象为>20/10个高倍视野， Ki‑67指数为>20%），后者在我国亦称为高增殖活性神经内分泌肿瘤。PanNEC具有不同的分子改变，常发现TP53或Rb1基因突变，并可进一步分为小细胞和大细胞两种病理学类型［8］。一般情况下， 对于G1和G2级肝转移患者，除外手术禁忌证后建议行根治性手术治疗，G3级肝转移者通常不建议手术。对于诊断较困难的患者，建议对肝转移灶穿刺活检以明确病理学分级，指导下一步的治疗选择。
欧洲神经内分泌肿瘤协会根据肝转移灶的分布情况将肝转移分为3型：简单型（Ⅰ型），转移灶分布于一侧肝脏或较为局限，可安全手术切除；复杂型（Ⅱ型），转移灶分布于肝脏两侧，可能手术安全切除；弥散型（Ⅲ型），转移灶弥散分布于肝脏，不能手术切除。G1和G2级肝转移患者建议选择以下治疗方法：对于Ⅰ型患者，除外肝外转移和手术禁忌证后，建议行根治性手术治疗，若存在手术禁忌证，可选择消融或介入等治疗方法，对病灶进行局部治疗；Ⅱ型患者除外手术禁忌证后建议同期或分期手术切除肝转移灶，并可联合局部治疗方法， 尽可能达到根治性治疗；对于无法切除的Ⅲ型患者，仅有不到1%的病例可选择肝移植手术，其余患者多采用化疗、靶向治疗、放疗和局部治疗等多种方法联合治疗［9］。
对于发现肝转移的PanNEN患者，在全面评估患者有无手术禁忌的基础上，需要考虑肿瘤病理学分级、肝转移类型和肿瘤是否具有功能等因素，经过多学科讨论后，选择个体化的治疗方案。
二、目前常用的治疗手段
（一）手术治疗
手术是唯一可治愈PanNEN合并肝转移的治疗手段，但仅10%~25%的患者符合根治性手术的要求［3］。对于G1、G2级Ⅰ型和Ⅱ型患者，经评估无 手术禁忌证、肝转移灶存在完全切除可能时，建议行根治性手术治疗，同期或分期切除原发病灶和肝转移灶，不仅可达到肿瘤学根治的目的，对于功能性肿瘤尚能控制激素相关临床症状。同期手术常优先处理肝转移灶，再处理胰腺原发灶，减少术后发生肝脓肿的可能，对于位于胰体尾的原发灶，尚可先行胰体尾切除术后再处理肝转移灶。对于肝转移灶较大、手术风险高和不能耐受同期手术的患者，可选择一期处理肝转移灶，二期再行原发灶切除。对于Ⅱ型肝转移患者的分期治疗，欧洲神经内分泌肿瘤学会指南建议先行胰腺原发灶、左肝转移灶切除和右侧门静脉结扎，二期再处理右肝转移灶［9］。术中超声检查对于定位肿瘤、保证手术切缘阴性十分关键，同时可发现术前未发现的隐匿性病灶。对于可能需要生长抑素类似物治疗的患者，建议在完成根治性手术的同时行预防性胆囊切除术， 从而避免术后发生胆囊结石和胆道系统感染［10］。 但无论是同期还是分期进行手术，肝脓肿或胰瘘等手术并发症发生率均有所增加，术后加强对患者的管理必不可少［11］。尽管根治性手术后2年内就可能出现肿瘤复发， 5年内复发率高达80%，但与未接受手术者相比，根治性手术可明显延长患者生存时间， 5年累积生存率为41%~100%［12］。有文献报道， 约65.1%的复发为肝内复发，发现复发后再行手术切除或局部治疗的患者10年累积总体生存率可达 60.3%，预后优于接受非手术治疗者［13］。
若患者肿瘤负荷重、肝转移灶难以达到根治性切除或出现药物难以控制的内分泌症状，可考虑行减瘤手术，以达到提高患者生活质量和改善预后的目的。早期认为减瘤手术需切除至少90%的转移病灶，才能延长患者生存时间［14］。但有文献报道， 肝转移灶切除70%以上、90%以上及完全切除对改善患者预后无明显差异［15］。部分学者建议，对于施行减瘤手术的患者，可将减瘤范围放宽至70%，从而减少手术并发症的发生［16］。
肝移植可作为极少数通过严格筛选的患者的治疗选择，但PanNEN肝转移行肝移植手术的病例仅占总数的0.2%~0.3%［17］。目前多根据米兰标准筛选合适的患者：肿瘤病理为G1或G2级、原发灶由门静脉系统引流并可完全切除、肝转移灶占肝脏体积≤50%、原发灶切除术后病情至少稳定6个月、 年龄≤55岁［18］。尽管肝移植能提高患者5年和10年生存率，但移植术后仍有31.3%~56.8%的患者出现复发［17‑19］，肝移植手术给患者带来的风险和获益仍需慎重权衡。在供者不足的形势下，严格选择合适的患者和把握恰当的移植时机十分重要。
（二）局部治疗
对无法行根治性手术或存在手术禁忌证的肝转移灶肿瘤负荷较高的患者，多主张行肝转移病灶的局部治疗，可达到降低肿瘤负荷，改善生活质量， 延长生存时间的目的。对肝转移灶的局部治疗方法主要包括消融治疗和介入治疗。
消融治疗主要包括经皮无水乙醇注射、射频消融、微波消融、激光消融、冷冻消融和不可逆性电穿孔等手段，其中射频消融和微波消融应用较广泛。 消融治疗的效果与肿瘤的位置、大小和数目有关， 目前适应证主要包括肿瘤远离重要管道、肿瘤最大 径<5cm、肿瘤数目<5个［20］。微波消融因其作用范围大、操作时间短和受大血管影响小等优势，近年来在治疗肝转移灶方面的应用逐渐增多。最近一项回顾性研究报道，微波消融和手术治疗的效果相比，总体生存期无明显差异，但由于微波消融的例数较少，仍需更多的前瞻性临床研究进一步探究其应用价值［21］。不可逆性电穿孔是一种新型的消融治疗手段，其原理是利用高电压对细胞膜的破坏作用进而引起肿瘤细胞内环境紊乱，最终导致肿瘤细胞死亡。其优势在于对周围的管道系统影响较小， 目前已有研究结果显示在肝细胞肝癌的消融治疗中取得了不错的效果［22‑23］。
介入治疗是通过肝转移灶的供血动脉对肿瘤进行治疗，主要包括经导管动脉栓塞、经导管动脉化疗栓塞（transarterialchemoembolization，TACE）、 经动脉放疗栓塞（transarterialradioembolization， TARE）等方式。一项多中心的回顾性研究报道了 TACE和TARE治疗NET肝转移患者的疗效，虽然 TACE在短期疾病控制率方面优于TARE，但二者 在无进展生存期和中位总体生存期方面均无差异［24］，仍需前瞻性研究进一步发现最佳的治疗方案。
（三 ）药物治疗
对于肝转移灶弥漫分布、无法行手术切除或 PanNEC肝转移的患者，以药物治疗为主的全身治疗处于首选地位，主要包括生物治疗、分子靶向治疗和化疗等。生物治疗通常适用于肿瘤负荷较低或进展缓慢的患者，而化疗多用于肿瘤负荷高或高增殖活性的患者，靶向治疗则多在低至中等肿瘤负荷的患者中发挥作用［9］。目前尚无明确的肿瘤负荷或Ki‑67指数的范围指导选择治疗药物。根据患者的情况，选择合适的治疗方案可控制激素相关的临床症状和抑制肿瘤增殖，达到改善患者预后的目的。
生长抑素类似物是G1、G2级肝转移患者药物治疗的基石，可用于功能性肿瘤和生长抑素受体表达阳性的无功能性肿瘤患者，不仅可以抑制激素的分泌控制临床症状，还具有抗肿瘤增殖和抑制肿瘤生长作用，可延长患者的无疾病进展生存期［25］。奥曲肽和兰瑞肽是目前常用的短效生长抑素类似物， 长效者多用于维持疾病的稳定。对于使用标准剂量期间肿瘤出现进展的患者，可通过增加药物剂量或缩短给药间隔来维持疾病稳定［26］。
分子靶向药物主要包括mTOR通路抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂，依维莫司和舒尼替尼已被证明能够延长患者无进展生存期，应根据患者有无用药 禁忌和对药物的耐受情况谨慎选择［27］。索凡替尼是一种新兴的小分子酪氨酸激酶抑制剂，不仅可抑制血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体1从而抑制血管生成，还可通过抑制集落刺激因子1受体抑制肿瘤免疫逃逸［28］。我国一项索凡替尼治疗进展期分化良好神经内分泌肿瘤的二期临床试验中，胰腺来源和胰腺外来源的患者中位无 疾病进展期分别为21.2个月和13.4个月，提示索凡替尼具有良好的抗肿瘤作用［29］。2019年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology， ESMO）年会上，报道了索凡替尼治疗分化良好的胰 腺外内分泌肿瘤的三期临床试验中期研究结果，索凡替尼和安慰剂组的中位无疾病进展期分别为 9.2个月和3.8个月（P<0.01），索凡替尼能显著延长患者的无疾病进展期，鉴于中期研究的良好结果， 目前该研究已被独立数据监察委员会终止［30］。此外，尚有多种酪氨酸激酶抑制剂如帕唑帕尼、卡博替尼、仑伐替尼等和靶向血管内皮生长因子的单克 隆抗体治疗内分泌肿瘤的二期和三期临床试验正在进行［28］。
化疗是无法手术切除的高增殖活性PanNET和 PanNEC肝转移患者的首选治疗方案，对于此类患者需尽早开始全身化疗。可供选择的常用化疗药物包括氟尿嘧啶、依托泊苷、卡培他滨、奥沙利铂、 链脲霉素及替莫唑胺等。对于进展期PanNET患者，推荐选择以链脲霉素为基础的化疗方案，尚可选择疗效相当的替莫唑胺为基础的替代方案，而PanNEC患者首选以铂类为基础的化疗方案［9］。
免疫治疗是近年来肿瘤治疗的热点之一，目前关于内分泌肿瘤的免疫治疗多为免疫检查点抑制剂的相关研究。常用的免疫检查点包括程序性死亡配体1（PD‑L1）、程序性细胞死亡受体1（PD‑1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4。帕博利珠单抗是一 种PD‑1受体抗体，在一项纳入107例内分泌肿瘤患者的临床试验中，治疗组中位无疾病进展生存期仅为4.1个月，表明其抗肿瘤治疗作用有限［31］。2018年ESMO年会上报道了PDR001作为一种PD‑1受体抗体治疗治疗失败的晚期胰腺、胃肠道、胸部起源的神经内分泌瘤与胃肠胰神经内分泌癌的临床试验研究结果，研究发现中位随访时间为7.6个月和6个月时两组患者的客观缓解率分别为7.4%和 4.8%，进一步研究发现疗效欠佳可能与免疫细胞中TIM3表达有关［32］。
（四）肽受体放射性核素治疗（peptidereceptor radionuclidetherapy，PRRT）
PRRT是利用放射性核素标记的生长抑素类似物，对高表达生长抑素受体PanNET进行的靶向放射治疗。常用放射性核素主要有90Y和177Lu，其与奥曲肽或兰瑞肽等生长抑素类似物和螯合剂结合后注入体内，与表达生长抑素受体的肿瘤细胞相结合，可释放β或γ射线，最终杀灭肿瘤细胞［33］。多项回顾性研究结果表明， 177Lu‑奥曲肽对治疗内分泌肿瘤有较好的临床效果，并能延长无进展生存期［34‑35］。NCCN指南和ENETS指南推荐， 177Lu标记 的PRRT可作为晚期PanNET的治疗方案［9， 36］。
三、不同类型PanNEN肝转移的治疗策略
（一）G1、G2级肝转移患者的治疗
对怀疑PanNEN肝转移的患者，经评估明确无手术禁忌证、胰腺原发灶和肝转移灶存在根治性切除可能者，建议根据原发灶和肝转移灶的特点，选择合适的根治性手术治疗方法［9］。目前尚无研究证据证明术后辅助治疗可使患者获益，需根据影像学和血清学结果密切随访患者。若随访过程中发现肝转移灶复发，评估后患者若可耐受再次手术， 可考虑行手术切除；若患者不能耐受手术，则根据肿瘤的病理情况，参考不可切除的肝转移灶的治疗建议。极少数弥漫型肝转移的患者，经过严格筛选后可考虑肝移植治疗［9， 36］。
经过影像学评估后，考虑不可切除的PanNET肝转移者，建议完善生长抑素受体显像或灵敏度更高的68Ga生长抑素类似物PET‑CT检查，明确生长抑素受体表达情况及是否存在远处转移，同时建议对原发灶或肝转移灶行组织穿刺活检，明确肿瘤的病理学分级，指导下一步治疗［9］。对于无功能、无症状、低肿瘤负荷、病情稳定并且病理学检查结果提示为G1级或G2级（Ki‑67指数<10%）者，可考虑每3~12个月行影像学检查监测直至病情进展，或考虑接受生长抑素类似物治疗（生长抑素受体阳性者），但目前尚无明确的治疗时机；若病情继续进展，在一般状态允许的情况下可考虑对肝转移灶进行局部治疗，或选择靶向治疗，或选择以链脲霉素为基础的化疗方案；若治疗后病情再次进展，可根据生长抑素受体的表达情况考虑行PRRT或选择以替莫唑胺为基础的化疗方案［9， 36］。对于符合无功能，但存在肿瘤负荷高、存在临床症状、病情进展、 病理学分级为G2级等条件之一的患者，应考虑以链脲霉素为基础的全身化疗；若病情继续进展，可考虑靶向治疗；治疗后再次进展，可考虑行PRRT或选择以替莫唑胺为基础的化疗方案［9］。
对于不可切除的功能性肿瘤患者，首先考虑通过药物治疗控制激素产生的临床症状，可选择对症治疗的药物或生长抑素类似物，当生长抑素受体阴性时亦选择干扰素治疗［9］。若不能有效控制临床症状，对可耐受手术的患者，建议积极考虑减瘤手术控制临床症状；不可耐受手术者，可考虑对肝转移灶进行局部治疗，或选择增加生长抑素类似物剂量、靶向治疗、PRRT等治疗方案［9， 36］。
（二）G3级肝转移患者的治疗
G3级PanNEN可分为分化良好的PanNET和分化不良的PanNEC。通常情况下，对G3级肝转移患者不建议手术治疗，应尽早开始全身化疗，降低肿瘤负荷。G3级PanNET对铂类药物反应性差，常用替莫唑胺为基础的化疗方案，而G3级PanNEC则选择铂类为基础的化疗方案，疾病进展后可选择 FOLFOX或FOLFIRI二线化疗方案［9］。目前关于手术治疗对G3级肝转移患者的研究甚少，但仍有个别研究结果表明，手术可使极少部分严格筛选的PanNEC肝转移患者获益，对G3级PanNET肝转移患者可考虑G1、G2级肝转移患者的治疗策略［37‑38］。 需要更多的前瞻性研究去进一步发现手术对不同 G3级肝转移患者的治疗价值。
总结
在PanNEN发病率逐渐上升的同时，其肝转移的检出率也不断升高。由于PanNEN异质性高，对于合并肝转移的治疗手段复杂多样，建议在明确诊断及全面评估患者一般状态的基础上，充分考虑肿瘤病理学分级、肝转移类型和肿瘤的功能状态，在多学科协作组的指导下，根据患者的具体情况，选择合适的个体化治疗方案。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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