*文中提及的HPK指曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特）+恩美曲妥珠单抗（赫赛莱）
随着医学诊疗技术的日益突破，乳腺癌诊疗已经不再是局部、单一方式的治疗，而是逐步进入以患者为中心、多学科协作为依托、以精准医疗为指导的全程管理的时代。基于分子分型，HER2阳性这一恶性程度高的乳腺癌患者群体随着18年前赫赛汀的可及和医保落地，命运被改写，进而拉开了抗HER2治疗的序幕。但在这近20年的抗HER2道路上，即使乳腺癌诊疗策略的有一定的更新和发展，仍有16%-22%的早期HER2阳性乳腺癌患者会出现复发，22%-25%患者存在原发或继发性耐药。抗HER2治疗的耐药如何进一步优化策略，改善生存，新的药物上市后又给哪一部分HER2阳性早期乳腺癌患者带来新希望？系统治疗与手术、放疗、病理等一系列诊疗手段如何最大化配伍？2020年9月4日-6日，由青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心承办的第七届青岛国际乳腺疾病高峰论坛的HER2声音给我们点明新方向，带来新思考。
HER2患者的治疗应尽早开始，精准升阶，同时践行个案管理并突出护理能力，探索乳腺癌患者全程管理模式。
青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任
中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省医学会外科分会乳腺学组副组长
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员
主任医师、博士生导师
北京大学人民医院乳腺中心主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC)常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委
中华预防医学会乳腺学组委员
美国休斯顿卫理公会医院癌症中心副主任
NRG乳腺癌委员会副主席
NSABP基金会乳腺癌委员会主席
KATHERINE研究PI
OlympiA试验联合主席
前沿声音：首个乳腺癌ADC药物为non-pCR患者带来生机
9月5日上午，美国休斯顿卫理会癌症中心Charles E. Geyer教授（KATHERINE研究全球PI）就对乳腺癌的治疗带来了巨大变革的KATHERINE研究进行了深度解读：乳腺癌第一个ADC药物，恩美曲妥珠单抗（T-DM1），为HER2阳性乳腺癌新辅治疗后未达到pCR的患者带来显著生存获益。
1、KATHERINE研究的背景和设计
在2011~2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）确定新辅助治疗后评估pCR（病理完全缓解）可以作为长期预后终点的替代标准。2012年发布的CTNeoBC结果显示，PCR患者（标准新辅助治疗后达到病理完全缓解）的EFS（无事件生存期）与OS（总生存期）都显著优于non-PCR（标准新辅助治疗后未达到病理完全缓解）患者（EFS和OS的HR分别为0.48和0.36）。
尽管经过新辅助治疗的优化，让更多的患者达到pCR，但仍然存在许多non-pCR患者，这一群体患者预后不佳。而对于预后不佳的non-pCR患者，一直未有大型三期研究证实有哪种明确的方案可以改善这类患者的生存。当时有证据提示，在non-pCR患者人群中，T-DM1是一个特别值得进行评估的药物，辅助治疗改用T-DM1与继续使用曲妥珠单抗相比，是否可能改善预后？
2012年ASCO大会上报告的EMILIA的3期临床试验结果显示：在经紫杉醇和曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2+晚期乳腺癌患者中，T-DM1与当时的标准治疗（卡培他滨+拉帕替尼）相比，可显著延长受试者的PFS（9.6个月vs. 6.4个月）和OS（30.9个月 vs. 25.1个月）。
这就进一步提示，对于接受了新辅助治疗后的non-PCR的患者，辅助治疗替换为T-DM1很可能会产生更好的预后。
KATHERINE研究入组了1486例HER2阳性早期乳腺癌患者，在进行紫杉类＋曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗，手术标本确认未达到pCR，随机分配接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗14个周期。主要终点为无浸润病变生存（iDFS）。
2、KATHERINE研究结果和亚组分析
2018年12月在圣安东尼奥乳腺癌会议上公布了研究结果，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示， T-DM1组3年iDFS率达到88.3%，曲妥珠单抗为77.0%（HR = 0.50，95%CI, 0.39～0.64，P < 0.001），iDFS 绝对获益提高11.3%，显著降低复发或死亡风险达50%。
进一步亚组分析提示，无论激素受体状态、手术前抗HER2靶向治疗情况（单靶或者双靶）或手术后腋窝淋巴结状态，患者均能从T-DM1的强化辅助治疗中获益。对于272例接受新辅助双靶治疗的患者，T-DM1辅助治疗减少复发风险50%（HR：0.498，95%CI：0.249～0.995）。值得一提的是，新辅助治疗后肿瘤残留大小不超过1厘米且淋巴结阴性患者，危险程度相对较低，曲妥珠单抗效果已经比较好，但是T-DM1强化治疗仍可进一步减少浸润病变复发或死亡风险达40%（3年IDFS率90.0%比85.3%，HR：0.54，95%CI：0.27～1.06）。
同时，T-DM1还能显著降低远处转移风险（10.5% vs 15.9%）和局部复发风险（1.1% vs 4.6%）。
3. 安全性
研究显示，T-DM1治疗安全可控，患者报告结局(PRO)分析表明T-DM1治疗组生活质量与赫赛汀治疗组无显著差异，较基线时并无显著变化。
临床热点：早期乳腺癌离治愈更近一步
9月6日，北京大学人民医院的王殊教授就目前HER2阳性乳腺癌从新辅助到辅助的热点与难点进行了论述。
首先，乳腺癌新辅助治疗主要为了获得更好的局部控制和更多的远期生存获益，让患者活得更长、活得更好。在局部治疗方面新辅助可使不可手术患者获得手术机会，减少手术范围及术后并发症；在系统治疗方面可用于判断药物疗效，预测患者预后等；对患者减少外形破坏，提高治疗信心和改善生存预后等均有积极意义。
从NOAH到NeoALTTO、NeoSphere等研究，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗研究经历从单靶到双靶的探索。NeoSphere研究中，赫帕双靶带来了更显著的pCR提升以及DFS远期获益趋势，促使FDA将帕妥珠单抗纳入评审快速通道；随后的赫帕双靶辅助治疗Ⅲ期临床研究APHINITY的阳性结果，更促成了FDA和NCCN指南支持赫帕双靶新辅助治疗后持续沿用至辅助治疗。无论激素受体状态（HR-或HR+），均能从赫帕双靶辅助治疗中获益；对于淋巴结阳性人群获益显著，复发风险降低28%，绝对获益达4.5%。
在最新的BERENICE（双靶+紫杉醇12qw或多西他赛4q3w）、TRYPHAENA（双靶+多西他赛+FEC或卡铂）、TRAIN-2（双靶±蒽环）等研究中得到了大致相似结果，所以只要用到足够疗程的赫帕双靶治疗，其联合的化疗方案是否密集、是否含有蒽环对pCR无明显影响。
此外，NeoSphere研究5年随访分析显示：即便接受双靶新辅助治疗，达到pCR患者中仍有约15%的患者存在复发风险。APHINITY研究中位随访6年结果显示，赫帕双靶1年辅助治疗，复发风险显著降低。KRISTINE研究显示，使用赫帕双靶新辅方案达到pCR后持续双靶治疗，3年iDFS可达97.5%。对于高复发风险患者，即便新辅助治疗达到pCR，后续辅助治疗仍然可以选择赫帕双靶方案。
而对于未进行新辅治疗的患者，APHINITY研究证实了LN阳性和HR阴性患者复发风险更高，赫帕双靶方案可以改善这类未经过新辅助治疗而直接进行辅助治疗的高复发风险患者的预后。对于腋窝淋巴结阴性的HER2阳性患者，若存在高危复发因素，如肿瘤较大（T＞2cm）、组织学分级较差、年龄<35岁、脉管癌栓阳性等，也应该在辅助阶段推荐赫帕双靶治疗。
对于经过新辅助治疗而未达到pCR的患者更是属于高复发风险群体，影响整体HER2阳性BC患者的整体预后。KATHERINE研究证实，对于该人群应在辅助治疗阶段改换升阶为T-DM1辅助强化，3年iDFS绝对获益可达到前所未有的11.3%之高。赫帕双靶新辅助治疗后non-pCR患者选择T-DM1生存获益更明显。
护理专场：全程HER护，愈她前行
愈她的脚步不止于此，当临床上已经逐渐接受将乳腺癌作为“慢性病”管理的理念，并且基于这一理念，提出了与“慢性病”治疗目标更为一致的——个案管理理念，护理论坛上，来自临床、护理及个案管理专家共同围绕乳腺癌患者的全程管理、个案管理模式的分析以及护理能力建设展开了精彩的分享与讨论。
来自北京大学第一医院的王影新护士长和中山大学附属孙逸仙医院的李倩老师倾情分享了精准患教及个案管理经验，为乳腺癌患者的全程管理的精准化道路指明了方向。同时来自中科院肿瘤医院的梅志红护士长和上海交通大学医学院附属瑞金医院的张男护士长，也带来了关于乳腺癌靶向药物输注规范和护理科研工作的开展，给护理能力建设带来了思考——护理临床能力与科研能力并重。本次会议进一步提升了广大医护人员对乳腺癌患者管理和护理工作的认识，希望在不久的将来能为乳腺癌患者带来更长期的临床获益。
王海波教授（青岛大学附属医院）指出这已经是在青岛国际乳腺疾病论坛上，第二年举办护理论坛，众所周知，乳腺癌个案管理是一个前瞻性的工作，在复杂的乳腺疾病诊治过程中，个案管理模式适应了肿瘤多学科综合治疗的全新模式和服务理念，是目前医疗发展的必然趋势。
王建东教授（中国人民解放军总医院）的发言中提出，中国医药协会乳腺癌个案管理师分会是去年成立的，还记得去年也相聚青岛，对个案管理共识进行了探讨，今年3月发布个案管理模式专家共识，半年来在所有同仁不断的探讨和实践下，已经打下了良好的基础，本次青岛会议，所有专家同仁的再一次互相切磋、交流经验，希望乳腺癌个案管理师模式的推广能够惠及更多患者。
黄利虹护士长（中国人民解放军总医院）也做了精彩发言，提出今年乳腺癌个案管理模式已经开启良好的开端，相继开展了6场全国巡讲和12场区域巡讲，得到同道的认可，接下来，要继续将个案管理的深度和广度得到更好的推进，并勇于探索个案管理模式的优势并付诸实践。
此外，来自青岛大学附属医院护理部的魏丽丽主任在演讲中表示，乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，又称为“粉红杀手”，之前在业内各位同行的努力下，乳腺癌的规范治疗和护理能力已经达到一定水平，但从去年开始，又推出了更加精准的护理模式——个案管理模式，受国内同行的启发和带动，我院乳腺病诊疗中心也开展了个案管理，但如何将个案管理模式做的更加精准和专业，还有很长的路要走。
王海波教授主持了“赫”力同行，共建未“莱”启动仪式，在此强调“对于HER2阳性乳腺癌的治疗经历了漫长的过程，在过去是预后最差的分型，直到赫赛汀的出现，改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗结局，逐步成为惠民基石，而后赫赛汀联合帕捷特的双靶阻断方案进一步改善患者预后，赫帕双靶成为从新辅助、辅助、到晚期抗HER治疗的排头兵和金标准。如今可喜的是赫赛莱几乎与国际同步在国内的上市，弥补了新辅助治疗后仍有残存病灶患者的治疗空白，让这类预后不佳的患者同样拥有治愈机会；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+恩美曲妥珠单抗，HPK三大靶向药物赫力愈她，开启抗HER2精准治疗的新时代，期待未来更多创新药物的研发和临床应用，也期待在今年赫赛莱可以顺利进入医保，惠及更多患者，帮助我们给患者带来更多治愈的希望，让他们的生命绚烂绽放。“
HPK整合将为早期乳腺癌患者提供最佳的系统性治疗选择，最大化提高患者治愈的机会；为晚期乳腺癌患者提供最完善的全程治疗方案，让患者活得更长，更好!
排版编辑：Awa
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