2020年欧洲肿瘤内科学会年会虚拟会议（ESMO 2020）将于2020年9月19-21日举行。奥希替尼在一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的FLAURA研究中，凭借其18.9个月的中位无进展生存（PFS）和38.6个月的中位总生存时间（OS）二度惊艳众人[1]。在本届ESMO大会上，FLAURA研究将公布中国队列数据。在数据揭晓之前，让我们再次回顾各代EGFR TKI一线单药治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC中国患者的相关研究数据，并一起展望中国人群使用EGFR TKI的生存获益。
点评嘉宾
中国医学科学院肿瘤医院副主任医师，肿瘤学博士，北京协和医学院硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会 副主任委员，内科学组副组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青年委员
中国抗癌协会肿瘤综合治疗专委会青年委员
中国医促会控烟和肺癌防治专委会委员
国家自然科学基金评审专家
以第一/共同第一/通讯作者发表SCI及核心期刊论文30余篇，包括Lancet respiratory medicine、JCO、JAMA Oncology、PNAS、Cancer Research、Clinical Cancer Research、JTO等杂志
获得“北京市科技新星”
北京市优秀人才培养资助计划
主持国家自然科学基金3项、省部级课题4项
获得中国抗癌协会科技奖一等奖，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖，“华夏科技奖”二等奖等。
IPASS研究拉开肺癌精准靶向治疗的序幕，EGFR突变人群获益明显，中国患者与总人群获益趋势一致
IPASS研究第一个拉开了肿瘤精准治疗的序幕，开启了人类抗癌治疗的新篇章，也奠定了吉非替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中一线治疗的地位。IPASS研究作为一个里程牌式的研究，清楚地告诉大家：EGFR基因突变阳性的患者接受吉非替尼治疗，比接受紫杉醇/卡铂化疗的中位PFS显著延长，而EGFR基因突变阴性的患者接受化疗的中位PFS则不如吉非替尼。清晰分开的生存曲线令大家豁然开朗：EGFR基因突变阳性患者才是EGFR-TKIs靶向治疗的真正获益人群[2]。
IPASS研究中，中国患者为372例（总人群的30.6%），随机接受吉非替尼（n=184）或化疗（n=188）。在探索性分析了中国患者的PFS/OS与EGFR突变状态的关系之后发现，总体上中国患者使用吉非替尼的PFS获益较化疗更多，这与IPASS研究总体人群的获益情况是一致的[3]。当然，在当时的研究中，由于刚开始建立生物标记物的概念，基因检测并不普及。中国人群中，已知EGFR突变状态的患者仅87例，其中39例（44.8%）EGFR突变阳性。偏小的样本量提醒我们，对森林图的解读需谨慎。
图2. IPASS研究中国患者的PFS（a）和OS（b）与EGFR突变状态的探索性分析
第一、二代EGFR TKI仅使中国患者获得显著的PFS获益
第一代EGFR TKI除了吉非替尼，还有厄洛替尼和埃克替尼，第二代EGFR TKI有阿法替尼和达可替尼。其中，厄洛替尼的OPTIMAL（CTONG 0802）研究和埃克替尼的CONVINCE研究均针对中国患者开展，而阿法替尼的LUX-Lung 6研究和达可替尼的ARCHER 1050研究则为国际多中心试验，并对中国患者进行了单独的亚组分析。
OPTIMAL研究旨在中国患者中比较厄洛替尼与化疗，一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入来自中国22个中心的165例患者，其中154例可评估（82例接受厄洛替尼，72例接受吉西他滨/卡铂）。PFS方面，厄洛替尼显著优于化疗方案，两者PFS分别为13.1个月和4.6个月（HR=0.16，P<0.0001）。OS方面，厄洛替尼组的中位OS为22.8个月，化疗组为27.2个月，总人群的OS无显著差异（HR=1.19，P=0.2663）[4]，换言之，并没有改善患者的生存获益。
CONVINCE研究旨在比较埃克替尼与培美曲塞/顺铂化疗及培美曲塞维持治疗，用于一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效。研究纳入来自中国18个中心的296例患者（其中81例合并脑转移），并随机分配至埃克替尼组（148例）或培美曲塞/顺铂及培美曲塞维持治疗组（137例；化疗组另有11例因各种原因未能接受任何治疗而未纳入数据分析）。独立疗效评估委员会评估的结果显示，埃克替尼组的PFS明显优于培美曲塞化疗组（mPFS分别为11.2个月和7.9个月，HR=0.61，P=0.006）。埃克替尼组和培美曲塞组的总体OS无统计学差异（30.5个月 vs 32.1个月，P=0.8854）[5]。
LUX-Lung 6研究为一项在中国、韩国和泰国进行的Ⅲ期研究，比较了阿法替尼和铂类化疗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。对中国患者的单独分析显示，327例患者接受了治疗，其中217例接受阿法替尼治疗，110例接受吉西他滨/顺铂化疗。阿法替尼组的PFS显著优于化疗组，分别为11.01个月和5.59个月（HR=0.30，P<0.0001）。两组的OS没有显著性差异，分别为23.10个月和23.23个月（HR=0.96，P=0.7765）[6]。
ARCHER 1050研究入组了452名晚期EGFR敏感突变的初治NSCLC患者（排除脑转移患者），比较达可替尼与吉非替尼的疗效和安全性。452例入组的患者中，其中有231例患者是中国患者，约占50%左右。2017年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上公布的中国患者亚组数据显示，与吉非替尼相比，达可替尼显著延长患者的PFS（独立委员会评估：16个月 vs 9.2个月，HR=0.507，P<0.0001；研究者评估：18.4个月 vs 11.1个月，HR=0.539，P<0.0001）。中国亚组患者的PFS获益优于意向治疗（ITT）人群[7]。但中国亚组的OS数据还在随访中，等待后续报道。
三代EGFR TKI奥希替尼一线FLAURA研究此前亚裔亚组分析时仅纳入19例中国患者，中国队列数据值得期待
同样是在EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗中与第一代EGFR TKI头对头比较的研究，奥希替尼的FLAURA研究设计更为严谨，也更贴切临床实际情况，允许纳入无症状或稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者（占20%）。在2018年的WCLC大会上，FLAURA研究公布了中国队列的PFS数据，对比标准治疗9.8个月的mPFS，奥希替尼组达到了17.8个月的mPFS（HR=0.56，95% CI 0.37-0.85，P=0.007），与FLAURA研究的全球数据分析结果保持一致[8]。也正是基于这样的优异表现，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了奥希替尼的一线治疗适应证，为中国患者的一线治疗又添新选择。
图3. FLAURA研究中国队列人群基线与全球总体人群对比
图4.研究者评估的PFS（FLAURA研究中国队列全分析集）
从上面两张图中，我们可以看到，中国队列人群的基线情况要差于全球总体人群。但即使是在肿瘤负荷更重的情况下，奥希替尼组仍然取得了很好的PFS结果。
时间到了2019年的ESMO，FLAURA研究公布了万众瞩目的OS结果，并再次继主要终点PFS之后，登上了新英格兰杂志。奥希替尼组的中位OS为38.6个月（95% CI 34.5-41.8），相较于对照组的31.8个月（95% CI 26.6-36.0）具有显著性差异（HR=0.799；95% CI 0.641-0.997，P=0.0462），成为首个一线单药治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，OS超过3年的临床研究结果。而且令人印象深刻的是，3年时仍接受奥希替尼治疗的患者达到了28%，是对照组仍接受治疗的患者的将近3倍（9%）。非常期待今年ESMO即将公布的FLAURA研究中国人群的OS数据。
在前期的报道中，我们注意到，中国人群样本量（n=136），为应NMPA注册要求，验证和Global ITT人群趋势是否一致而新增的人群。即将报道的中国队列数据，如与ITT数据趋势一致，其实就可认为具有一致性。但在既往的研究中，我们也看到，后续治疗对OS结果的影响不容忽视，特别是在医疗资源分布相对不均衡的中国，这个OS数值不仅部分代表了一线治疗药物的疗效，也反映了中国实际的肺癌诊疗水平。期待这个OS结果，既是为过去10年的肺癌精准之旅，画上一个逗号，也是为接下来10年更好的全程管理，画上第一个省略号……
1. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662.
2. Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol. 2011 Jul 20;29(21):2866-74. doi: 10.1200/JCO.2010.33.4235.
3. Wu YL, Chu DT, Han B, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2012 Sep;8(3):232-43. doi: 10.1111/j.1743-7563.2012.01518.x.
4. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1877-83. doi: 10.1093/annonc/mdv276.
5. Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-2450. doi: 10.1093/annonc/mdx359.
6. Wu YL, Xu CR, Hu CP, et al. Afatinib versus gemcitabine/cisplatin for first-line treatment of Chinese patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: subgroup analysis of the LUX-Lung 6 trial. Onco Targets Ther. 2018 Nov 30;11:8575-8587. doi: 10.2147/OTT.S160358.
7. Zhou Q, et al. Presented at CSCO 2017.
8. Caicun Zhou, et al. presented at WCLC 2018.
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