独特的作用机制，使得CDK4/6抑制剂在内分泌治疗耐药中崭露头角，引领HR+/HER2-乳腺癌全面进入靶向联合内分泌治疗时代。在真实世界中，CDK4/6抑制剂的疗效如何，又如何影响着临床医生的治疗决策？【肿瘤资讯】特别邀请到江苏省苏北人民医院何春兰教授、南通大学附属肿瘤医院王建红教授、苏州大学附属第一医院兰晶教授、徐红教授一同分享HR+晚期乳腺癌的治疗决策。
硕士，江苏省苏北人民医院甲乳科主任医师
扬州大学医学院、大连医科大学兼职教授
住院医师规范化培训优秀导师
扬州市医学会甲状腺乳腺学组委员
苏北医院首批医疗技术骨干
“扬州市巾帼建功标兵”
百年建院“优秀医生”
南通大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 主任医师
中国老年医学学会肿瘤分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会委员
国家消化道早癌防治中心联盟理事
南通市抗癌联盟胃肠专业委员会常务委员
副主任医师
2008年毕业苏州大学医学院，现博士在读
现任苏州大学附属第一医院大外科团支部书记
江苏省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会青年委员
中国中西医结合学会医学美容专业委员会乳房专业委员会常务委员
兰州市妇幼保健院乳腺外科客座专家
苏州市医药卫生系统“优秀青年”、苏州市医药卫生系统“优秀团干部”、“白求恩杯”先进个人、“与美丽同行.甘肃”优秀志愿者。 •参与国家自然科学基金3项，省市级课题3项。
苏州大学附属第一医院
肿瘤科主任医师，博士生导师
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床协作学组委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
江苏省康复医学会第一届肿瘤康复专业委员会委员
江苏省免疫学会第一届肿瘤免疫专业委员会委员
江苏省肿瘤生物诊断与治疗专业委员会委员
江苏省医师协会第一届精准医疗专委会精准分子治疗学组
CDK4/6i的抗肿瘤机制
何春兰教授：细胞素依赖性刺激酶4/6（CDK4/6）和细胞周期素（Cyclin）是细胞周期的关键调节激酶，能够驱动细胞周期进展，在多种肿瘤中存在过度表达。在激素受体（HR）阳性乳腺癌细胞中，上游的HR以及PI3K-AKT-mTOR等促有丝分裂的信号通路激活，可活化下游的CDK4/6-CyclinD1复合蛋白，促进肿瘤细胞增殖。而CDK4/6抑制剂可以通过抑制此通路而阻滞细胞周期从G1期进入S期，并能够抑制G1期肿瘤细胞的生长，恢复细胞周期控制。
PALOMA系列研究解读
何春兰教授：PALOMA-1研究结果表明，来曲唑联合CDK4/6抑制剂相比单药来曲唑，显著提高了无进展生存（PFS），其中65%的患者未接受过内分泌治疗，约30%的患者接受了辅助他莫昔芬治疗。
PALOMA-2研究进一步证实了上述结论，联合组的PFS为24.8个月，单药组的PFS为14.5个月，联合组疾病进展风险降低42%，其中有约43%的患者未经内分泌治疗，约47%的患者接受过辅助他莫昔芬治疗。
PALOMA-3研究结果表明，既往内分泌治疗进展（AI或他莫昔芬），包括辅助治疗中或停止治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗进展的患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群，较单独使用氟维司群可改善PFS（9.5个月 vs. 4.6个月），而在既往内分泌治疗敏感的亚组中OS显著延长10个月。
正是基于上述多个临床研究结果，2020年 《CSCO 乳腺癌诊疗指南》将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为未经内分泌治疗、他莫昔芬治疗失败、非甾体类AI治疗失败、甾体类AI治疗失败等四个分层的晚期乳腺癌的I级治疗推荐。
逆转内分泌耐药，CDK4/6i联合方案优势明显
兰晶教授：内分泌治疗仍是目前非内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗首选。在使用内分泌治疗过程中或多或少有部分患者因内分泌耐药导致治疗失败。因此自2014年起，一系列靶向药试图进一步提高乳腺癌内分泌治疗疗效，mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂等相继崭露头角，并取得了可喜的疗效，宣告HR+/HER2-晚期乳腺癌迈入靶向联合治疗时代。
对于HR+晚期乳腺癌，SERM、AI、SERD分别可实现中位疾病进展时期/无进展生存期（TTP/PFS）达到6个月、10~16个月、16.6个月。而随着CDK4/6抑制剂的出现，进一步推进了内分泌治疗的临床获益，AI联合CDK4/6抑制剂实现了中位TTP/PFS突破，可延长到24.8~28.2个月。
针对内分泌耐药的HR+晚期乳腺癌患者，单药AI、单药SERD、AI联合mTOR靶向抑制剂、SERD联合PI3K抑制剂分别使晚期耐药HR+乳腺癌中位TTP/PFS达到3.2个月、4.6~6.5个月、7.8个月、6.9个月，而SERD联合CDK4/6抑制剂相对其他治疗方案则出现大幅超越，可将患者中位TTP/PFS延长到11.2~16.4个月。因此，对于的HR+晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂联合方案成为优选。
单纯骨转移的首选方案
兰晶教授：对于HR+/HER2-乳腺癌，骨转移是最常见的一个转移部位。一旦发生骨转移，患者往往伴随有疼痛等症状，严重影响着患者的生活质量。虽然骨转移本身不直接威胁患者的生命健康，但约有2/3的患者会发生骨相关事件，对患者患者生活质量带来很大影响。因此，国内外各大权威指南均对骨转移患者的治疗进行关注，回顾NCCN、ABC5和CSCO等国内外乳腺癌领域权威临床指南可以发现，HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗已经进入了靶向联合治疗时代，各指南/共识均推荐CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。
徐红教授：乳腺癌转移的第一站多为骨转移，对于此类患者需区分是寡转移还是多发转移。如果为寡转移，表现为疼痛或活动受限影响生活质量，则会给与局部治疗。而对于大部分骨转移的患者，各类指南均推荐进行全身治疗，并首选靶向药物CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。 PALOMA-2研究纳入了既往在晚期乳腺癌阶段未接受过全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，允许患者既往接受过辅助内分泌治疗，对比CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑和来曲唑单药治疗。研究结果显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到27.6个月，而来曲唑组的中位PFS为 14.5个月，降低了44%疾病进展风险。单纯分析仅骨转移的患者，观察到仅骨转移亚组哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%疾病进展风险。因此，对于单纯性骨转移患者可以优先选择靶向联合AI的治疗方案。
内脏转移的去化疗优选
徐红教授：对于内脏转移的HR+乳腺癌，只要不存在内脏危象，高级别循证依据和各大指南推荐首选进行内分泌治疗。目前乳腺癌的治疗已经进入了靶向治疗时代。PALOMA-1/2研究发现，内脏转移患者可显著获益于哌柏西利+AI一线治疗。在PALOMA-2内脏转移亚组中，哌柏西利+AI和AI单药的PFS分别为19.3个月和12.9个月，联合治疗组PFS优势显著，并且降低疾病进展风险37%，即便是临床上非常难治的肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利联合治疗中显著获益。
王建红教授：对绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行卵巢功能抑制后，CDK4/6抑制剂联合AI或他莫昔芬能够获得很好的疗效，那么CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与化疗相比是否会有更好的优势呢？在2019年ASCO年会上，Young PEARL研究的结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的PFS远远优于化疗。联合组的PFS为20.1个月，而化疗单药组只有14.4个月。考虑到哌柏西利联合内分泌治疗比化疗带来的获益更大，因而，对于激素受体阳性的Luminal型患者而言，即使有内脏转移也可选用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
真实世界疗效卓越，期待早日进入医保
王建红教授：在真实世界中，哌柏西利联合内分泌治疗的疗效如何，美国曾做过一项研究显示，超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂+内分泌；仅6.3%医生倾向于一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂+内分泌。哌柏西利+内分泌在真实世界的满意度高，96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期，92.2%的患者认为哌柏西利联合内分泌治疗的不良反应可以耐受，其不良反应与预期相当，甚至比预期更好。
而真实世界结果与PALOMA系列研究一致。IRIS研究在多个国家开展的回顾性研究提取了360份患者资料，并依据年龄、体能状态（ECOG评分）及内脏转移状态进行亚组分组。约78%的患者选择125 mg/d作为哌柏西利起始剂量，仅少数患者（19.7%）需剂量调整，且剂量调整不影响疗效。哌柏西利+AI的ORR超过75%，临床获益率（CBR）超过90%，且各亚组均有超过 3/4 的患者达到ORR。哌柏西利+AI治疗的2年PFS率达64.3%，2年OS率超过90%。 因而从真实世界研究结果来看，哌柏西利+AI治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选策略。
何春兰教授：从CDK4/6抑制剂的研发路程看，一线联合内分泌治疗针对的都是内分泌治疗敏感患者，PFS可以达到24个月。二线一般都是内分泌治疗继发耐药的患者，此时CDK4/6抑制剂联合内分泌的疗效相对较差，从这一结果看，显然提前使用CDK4/6抑制剂联合方案疗效会更好。通常而言，药物的一线治疗几乎均优于二线治疗，包括内分泌敏感和内分泌耐药的人群。此类人群使用内分泌联合靶向治疗能够获得更好的疗效和更长的生存时间，而二线治疗也能提高有效率，即所谓 “把好药用在前头”。如果临床中没有药物可及性限制，或经济原因限制，一线治疗选择CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群取得更好疗效的机会更大。
综上所述，对内分泌治疗敏感的人群选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗才能有更多获益。当然在给每一位患者制定治疗策略时，既要考虑疗效，也要顾及安全性，不是所有患者一定都要进行“内分泌+”的治疗；一些肿瘤负荷非常低的患者，内分泌单药就已足够，不一定需要联合CDK4/6抑制剂。
兰晶教授：根据既往的临床经验及临床研究结果，对于非内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗取得了非常好的疗效。基于PALOMA-1研究和PALOMA-2研究，哌柏西利联合AI，较单药AI可显著延长PFS，因而成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗优选推荐。并且该治疗方案安全性相对较好，最主要的副作用为哌柏西利所导致的中性粒细胞的减少。其3级以上中性粒细胞减少的比例为30%~40%。根据我个人的经验，对于1~2级中性粒细胞减少不需要进行剂量调整，对于3级以上减少需进行减量或暂停用药。对于经过多线治疗的患者，由于体质相对较弱，起始剂量也可不必为125mg，可从100mg等相对较低的剂量开始用药，即哌柏西利的用药剂量可根据患者的个体情况进行制定。总体而言，哌柏西利的疗效和耐受性相对较好，在治疗过程中可通过血常规监测，对中性粒细胞进行检查，并可对治疗过程中出现的发热情况进行管理。
徐红教授：CDK4/6抑制剂哌柏西利进入临床带来了很好的疗效，是各类指南的优选方案。但由于医保政策导致的药物可及性对临床医生的治疗决策有着较大的影响。出于经济角度考虑，我有时也会在临床中下调治疗线数，将哌柏西利用于二线治疗。但患者的获益时间并不如PALOMA-1研究和PALOMA-2研究中的数据，仅有6个月左右的PFS，而非是2~3年PFS，并且不良反应发生率也在提升。这是因为乳腺癌患者在历经一线进展至而二线时，全身状况或体质在下降，影响着机体对哌柏西利的耐受。在此，我强烈呼吁，具有如此优异疗效的好药应尽快进入医保，让更多的患者可以在一线治疗中使用，更好地得到最大的获益。
仅供医学专业人士阅读参考
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