在乳腺癌中，激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者占大多数，而我国由于人口基数大，HR+乳腺癌患者人数不在少数。随着《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》中CDK4/6抑制剂证据级别的全面升级，CDK4/6抑制剂联合方案成为一线首选。在临床实际应用过程中，如何排兵布阵？【肿瘤资讯】特别邀请到江苏省肿瘤医院的俞乔教授、秦建伟教授、胡亦钦教授、韦达教授一起分享HR+晚期乳腺癌的治疗策略。
江苏省肿瘤医院乳腺科主任
江苏省乳腺癌临床研究中心主任
南京市抗癌协会乳腺病专业委员会常务理事
江苏省肿瘤防治联盟专家委员会乳腺癌专业委员会副主任委员
率先在江苏省内开展乳腺癌新辅助治疗，前哨淋巴结活检及保乳手术研究，主持省重点资助课题项目多项，参与国际协作课题项目等，擅长乳腺疾病的良恶性肿瘤的治疗，有丰富的临床经验
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医师协会培训专业委员会常委
江苏省中西结合学会乳腺癌专业委员会秘书长
从业30余年。对乳腺癌的预防、诊断、治疗有很深的造诣。尤其擅长乳腺癌的保乳和各种重建手术
具有全新的国际化的乳腺癌治疗理念
科研曾获：江苏省科学技术奖一等奖；江苏省医学新技术引进二等奖。发表学术论文20余篇
江苏省肿瘤医院乳腺科主任医师
江苏省乳腺癌临床研究中心主任医师
南京医科大学副教授
从业35年余，长期致力于乳腺肿瘤的的综合治疗。 练掌握乳腺肿瘤的早期诊断，尤其精通乳腺癌的根治性手术，擅长乳房微创美容手术，乳腺癌的保乳手术和各种乳房重建手术。在乳腺肿瘤的疑难诊断、新辅助治疗内分泌治疗及靶向治疗方面积累了丰富的临床经验。
获江苏省新技术引进一等奖一项，二等奖一项。在核心期刊发表论文20余篇，参与编辑专著三本。
临床医学博士（MD）
江苏省“六大人才高峰”人才,
江苏省“333高层次人才工程”人才, 第一批江苏“卫生拔尖人才”。
擅长乳腺癌的早期诊断、各类根治性手术、微创手术,保乳整形手术,并对乳腺癌的化疗，内分泌治疗，分子靶向等综合治疗有深入的研究
主持和参与多项国家级,省级课题的研究并结题
在国内外核心期刊发表论文40余篇,参编书籍3本
CDK4/6i联合方案疗效显著， 孰优孰劣如何抉择？
韦达教授：在最新发布的《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂的地位全面升级，证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入HR+晚期乳腺癌的一线治疗的首选推荐。
对于未经内分泌治疗的HR+绝经后晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂+AI成为I级推荐，1A类证据，原Ⅰ级推荐的内分泌单药则调整到Ⅱ级。相关研究包括PALOMA-2、MONALEESA-2。
对于他莫昔芬治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群也调整为Ⅰ级推荐，原Ⅰ级推荐的内分泌单药同样调整到Ⅱ级。在随机Ⅲ期研究 PALOMA-2研究中，有约47%的患者接受过辅助他莫昔芬治疗，占接受过辅助内分泌治疗患者（56.3%）的绝大多数。同样MONALEESA-2研究中有44%的患者接受过辅助他莫昔芬或非甾体AI的治疗，患者获益趋势与PALOMA-2研究类似。
对于AI治疗失败的患者，不论是非甾体类AI治疗失败，还是甾体类AI治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群均为1A类证据。在PALOMA-2研究中，既往接受过内分泌治疗的患者达到约56%，其中接受过3种AI类药物治疗的患者比例达到27.6%。Ⅲ期PALOMA-3研究评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的ER＋/HER2－的晚期乳腺癌。MONARCH 2研究中约有70%的患者为经AI治疗进展。
在今年的ASCO会议上，PARSIFAL研究指出，对于内分泌敏感的乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群或联合AI的疗效相近，但在辅助阶段或新辅助阶段接受过AI治疗的患者，如果停药超过12个月，则CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效可能更好一些。
胡亦钦教授：对于CDK4/6抑制剂与氟维司群联合是否优于CDK4/6抑制剂联合AI，有一个很重要的临床研究叫PARSIFAL研究。该研究是全球第一个多中心头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究，其目的在于评价哌柏西利联合氟维司群或来曲唑在内分泌敏感的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入486例未曾接受过晚期治疗且内分泌敏感ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1∶1随机分组后接受哌柏西利+氟维司群或哌柏西利+来曲唑。中位随访32个月显示，哌柏西利+氟维司群对比哌柏西利+来曲唑的mPFS分别为27.9个月和32.8个月。研究没有达到CDK4/6抑制剂联合氟维司群对比CDK4/6抑制剂+AI优效的研究终点，即阴性结果。因而对于内分泌敏感晚期患者，氟维司群与AI类药物均是CDK4/6抑制剂的一线优选搭档。但根据既往MONARCH2等研究，对既往内分泌耐药的患者，氟维司群联合CDK4/6抑制剂有PFS和OS获益。
俞乔教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+晚期乳腺癌的主要治疗手段。近年来，不同的临床试验通过CDK4/6抑制剂与不同的内分泌治疗药物搭配，不论是他莫昔芬还是氟维司群，都较单药氟维司群、单药芳香化酶抑制剂（AI）疗效更好。而CDK4/6抑制剂联合氟维司群或联合AI均能取得相似的获益。结合我国具体情况，因受到国家医保政策的影响，目前CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗的比例较低，大多数的解救治疗都使用过AI，因而对于已经使用过AI的患者，如果继续发生进展，则应用CDK4/6抑制剂联合氟维司群具有一定优势。
新辅助内分泌治疗前景美好
俞乔教授：在乳腺癌中，HR+乳腺癌患者占大多数。对于HR+/HER2-乳腺癌，新辅助化疗具有重要地位，而近年来新辅助内分泌治疗的比例也在逐渐增加。从既往的辅助治疗及晚期患者的情况来看，HR+/HER2-乳腺癌化疗的获益不如内分泌治疗。我相信随着临床研究的不断进展，在HR+/HER2-乳腺癌中新辅助内分泌治疗的比例将越来越高，地位也会越来越重。
联合方案疗效更佳，因人制宜具体分析
韦达教授：CDK4/6抑制剂的治疗的价格相对比较昂贵，但除外价格因素，从CDK4/6抑制剂的研发路程来讲，一线联合内分泌治疗针对的都是内分泌治疗敏感患者，PFS可以达到24个月。二线一般都是内分泌治疗继发耐药的患者，此时CDK4/6抑制剂联合内分泌的疗效相对较差，从这一结果看，显然提前使用CDK4/6抑制剂联合方案疗效会更好。对内分泌治疗敏感的人群选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗才有更多获益。当然在给每一位患者制定治疗策略时，既要考虑疗效，也要顾及安全性，不是所有患者一定都要选择CDK4/6抑制剂的治疗。对于一些肿瘤负荷非常低的患者，如果考虑经济效益问题，则使用内分泌单药就已足够，不一定需要联合CDK4/6抑制剂。
秦建伟教授：对于绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗，AI、氟维司群以及CDK4/6抑制剂联合AI都是可选择方案。对于初治或内分泌治疗敏感的一线患者，目前优先选择CDK4/6抑制剂联合AI，因其所带来的PFS更长。就国内目前情况而言，如果患者在经济上确实存在困难，且为单纯骨转移，AI或氟维司群也可以作为一个选择，只是其PFS不如CDK4/6抑制剂联合AI来得更好。在治疗策略的抉择上，需结合患者具体情况具体分析。
胡亦钦教授：乳腺癌作为全球女性第一大恶性肿瘤，其晚期发生骨转移的概率可高达70%~80%，并与乳腺癌的分子分型相关。晚期乳腺癌的治疗目的，一是为了延长总生存期，二是提高患者的生活质量。发生骨转移的患者常伴随骨疼痛症状，严重影响了患者的生活质量。虽然骨转移本身一般不直接威胁患者生命，但大多数患者最终会发生骨转移相关事件。国内外各大权威指南均对骨转移患者的治疗进行关注，回顾NCCN、ABC5和CSCO等国内外乳腺癌领域权威临床指南可以发现，HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗已经进入了靶向联合治疗时代，各指南/共识的均推荐CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。
在此研究过程中，有一个较为著名的临床研究，即PALOMA-2研究，于2016年11月11日在丹麦哥本哈根公布。该研究纳入了既往在晚期乳腺癌阶段未接受过全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，允许患者既往接受过辅助内分泌治疗，对比CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑和来曲唑单药治疗。研究结果显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到27.6个月，较来曲唑组（中位PFS 14.5个月）降低了44%疾病进展风险。单纯分析仅骨转移的患者，观察到仅骨转移亚组哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%疾病进展风险。所以哌柏西利联合内分泌治疗是安全有效的治疗方法，对于单纯骨转移患者，在没有内脏危象的情况下更是如此。
未雨绸缪，解密耐药
韦达教授：CDK4/6抑制剂发生耐药后，根据耐药机制的不同，耐药后选择的靶向药物也不尽相同。
在细胞周期特异性耐药机制中，对于CDK4或CDK6扩增，可能可以更换CDK4/6抑制剂的种类，予以后续的治疗，目前在研的临床研究包括PACE研究、MAINTAIN研究等。对于HDAC激活，可能可以使用HDAC抑制剂，目前在研的临床研究包括ENCORE 301研究、 E2112研究、ACE研究等。在今年CSCO指南上，对该类药物也进行了推荐。江泽飞教授的研究显示，这类药物对内分泌耐药的患者具有一定的疗效。
在细胞周期非特异性耐药机制中，对于PI3K/AKT/mTOR通路因子过表达，可能可以选用mTOR抑制剂和PI3K抑制剂，目前在研的临床研究包括BYLieve研究、BOLERO-2研究以及SOLAR-1等研究。
总体而言，在 CDK4/6抑制剂和内分泌耐药患者中，基因组测序和重复生物标志物（biomarker）分析的肿瘤活检对指导后续治疗策略有一定作用。
仅供医学专业人士阅读参考
排版编辑：Grace
苏公网安备32059002004080号
