有段时间没有续写淋巴瘤科普文章了，主要是最近遇上了一些头疼的事情，主要是工作上的，比如即将要谈到的临床上较为棘手的病例，其实原计划原是按照淋巴瘤各亚型的发病率由高到低排列一一去尝试写点科普，但是下面的这例患者改变了我的想法，我把他的故事放在第一位，除了感触最深，需要引起临床医生的足够重视外，还有的就是那对生命的敬畏及对患者、家属的期盼作为医者最起码的回应。这也算是一种“交待”吧。
【病历回顾】
患者李大爷（化名）今年66岁，自诉10年前就发现了自己的颈部、腋窝、大腿根部有很多“小疙瘩”，起初约“绿豆”大小，没有重视，后来这些部位的“疙瘩”进行性增大、增多，同时还出现了肚子疼、腹胀、不想吃饭，于2020年1月31日就诊我院消化科门诊，行腹部彩超提示：腹腔多发淋巴结肿大一淋巴瘤可能。肝大，脾大。血常规提示：白细胞计数141.70×109/L、淋巴细胞84.0%、淋巴细胞数119.03×109/L、血红蛋白138g/L、血小板计数174×109/L。2020年2月1日就诊我科，完善骨髓检查及淋巴结活检，明确诊断为套细胞淋巴瘤合并白血病IVS期A脾浸润MIPI-c 高危组（年龄>60岁、LDH/ULN>1.5、WBC>14.9*109/L、ECOG2分、Ki-67>30%）。采用多方案治疗，包括R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春地辛、吡柔比星、地塞米松）、IR（利妥昔单抗、伊布替尼）、IRL（利妥昔单抗、伊布替尼、来那度胺）、R-DHAP方案（利妥昔单抗、顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）、利妥昔单抗+节拍化疗等，每次化疗后上述肿瘤都能缩小，提示有效，但停化疗1周左右时肿瘤便又迅速增大，这让临床医生很是头疼。进一步行二代测序示：TP53 突变比例79.8%。
淋巴瘤是淋巴造血系统恶性肿瘤，绝大数对化放疗敏感，是部分可能治愈的肿瘤，也是21世纪人类最有希望突破的肿瘤。所以，在某种程度上，可以说淋巴瘤是最“幸运”的肿瘤。然而，为什么李大爷的病却如此顽固？TP53到底是什么？TP53突变对套细胞淋巴瘤又有什么影响？如何治疗？
Q1：什么是套细胞淋巴瘤？
套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）是一种罕见的成熟B细胞淋巴瘤，约占所有B细胞非霍奇金淋巴瘤的5%，具有独特的临床病理特征：男性发病率高，发病中位年龄68岁[1]，其特征是标志性易位t(11;14)(q13;q32)和细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的过度表达[2-4]。换言之，套细胞淋巴瘤是一种少见的B细胞淋巴瘤，发病以老年人居多，有两个标志即t(11;14)染色体易位，和细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的过度表达。
Q2：套细胞淋巴瘤的发病机制是什么？
上图为MCL分子发病机制模型。t(11:14)易位导致细胞周期蛋白D1的构成性失调。DNA损伤反应途径的获得性失活可能促进另外的基因改变及经典MCL的发展。进一步的基因突变（如P53）可能靶向细胞周期和衰老途径的基因，从而导致增殖性和侵袭性更强的变异型。也就是说初如B淋巴细胞生长发育过程中不断受到外界打击致基因突变再突变，从而发生原位套细胞淋巴瘤、经典套细胞淋巴瘤、侵袭性更强的变异套细胞淋巴瘤，恶性程度是越来越高。
Q3：套细胞淋巴瘤分几个亚型？
2016版WHO淋巴瘤分类将MCL分为三型：经典型MCL、惰性MCL（白血病样非淋巴结MCL）、原位MCL[5]。经典型MCL呈侵袭性过程，基因组不稳定，大部分患者为这种亚型。惰性MCL约占1/3，惰性起病，白血病样表现，脾大而淋巴结不大；非复杂核型，IGHV突变，无TP53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11。如果没有治疗指证可以先采取观察等待的策略[6-7]。而原位MCL从严格意义来讲，不算套细胞淋巴瘤，只能算是套细胞淋巴瘤前期病变。从分类中可能看出，套细胞淋巴瘤（MCL）分为三型，而临床上以经典型为常见，惰性型可以如果没有治疗指征则可以观察，暂不用治疗。
Q4：什么是TP53基因？
TP53基因,又称为p53基因,是因为编码一种分子量为53kDa的蛋白质而得名，p53是一个最重要的抑癌基因，自从该基因在1979年被首次报道以来，有关研究论文在Medline上可查到20000余篇。人们最初认为p53基因是一种癌基因，因为在很多肿瘤可以检测到p53蛋白，故而认为可能在肿瘤的发生发展方面有促进作用。但随着近十年研究的深入，p53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。现已认识到，引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常p53的功能，而野生型P53基因（正常的P53基因）是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用。目前在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。
p53最突出特点就是它是一个转录因子，这些靶基因中有很多都与细胞凋亡或细胞周期调控过程有关。简单来说,TP53基因编码的p53蛋白其中的重要作用之一是调控细胞分裂和增殖，机体内部的细胞分裂增殖是时刻受到“指令”调控的,每个细胞各司其职,共同维持机体内部的稳定运转。所以TP53基因又称为“基因警察”，是健康的守护者。在正常细胞周期中，外界打击致DNA损伤的时候，如果不加修复呢，这个损伤就被累积，累积到一定程度呢，就会发生肿瘤，那么正常的TP53蛋白在这里就是避免这个损伤发生的，主要通过三个方面来发挥作用：①启动相关蛋白使细胞周期停滞在G1/S点；②启动相关蛋白进行DNA修复；③如修复失败则启动相关蛋白使细胞凋亡。但是如果TP53发生突变，则这种凋亡机制就丧失了。打个比方，如果某一社区里出了一个“坏人”，警察会先把他“管制”起来，进行教育、改善，如果“坏人”犯罪恶劣且拒绝改正，可能就要处以“极刑”，以免去祸害社会。但是如果警察因为某些原因，“缺失”、“失职”，导致“坏人”越来越多，甚至成了“恐怖分子”，最终变成了社会“毒瘤”。TP53正是“基因警察”的身份。
Q5：TP53突变对套细胞淋巴瘤有什么影响？
回顾近10年NCCN（美国国立综合癌症网络）指南推荐的套细胞确诊必做基本项目，2010-2018年这8年中，套细胞淋巴瘤NCCN指南对于TP53只字未提。2019年，在免疫组化基本必做项目中，提到要做TP53；在特定条件下推荐了TP53测序。2020年，直接在基本必做项目中，提到要做TP53测序。可见TP53检测对于套细胞淋巴瘤的重要性。
2020年V1 NCCN指南参考的依据中对TP53突变MCL如此描述：预后差，中位生存期1.8年，若无TP53突变，中位生存期为12.7年，差别之大，一目了然。TP53突变与Ki-67>30%、母细胞变异型MCL相关，对诱导治疗、甚至造血干细胞移植方案无效，预后极差，首先推荐参加临床试验。[8]
Q6：TP53突变套细胞淋巴瘤要怎么治疗？
有了上面的介绍，我想大家应该清楚，TP53突变MCL应该是临床中十分棘手的“难啃的硬骨”了。p53蛋白作为与肿瘤相关性最大的一个蛋白却没有相应的药物，大家知道对于像表皮生长因子受体（EGFR）或其下游通路的RAF、MEK蛋白等都有一些上市的药物，而p53蛋白目前仍没有上市的药物，这可能与p53蛋白的结构相关。但是，现在也在设计一些激动剂来调节p53蛋白的功能，目前处于临床前期阶段。按照NCCN指南推荐，对于TP53突变MCL首先选择参加临床试验。目前针对这类预后不良MCL开展了很多临床试验，也有一些喜人的结果。AIM研究中，12名伴TP53异常，6名患者在接受维奈托克联合伊布替尼取得CR，中位随访37.5个月，这些患者依然处于持续缓解状态（12+至38+个月），提示维奈托克联合伊布替尼有可能成为伴TP53突变的MCL患者的有效治疗方式[9]。
今年的欧洲血液年会（EHA）大会上一项口头发言S228，伊布替尼+维奈托克+GA101（新型CD20单抗）治疗新诊断MCL的I期研究，纳入15例未经治疗的MCL患者，中位年龄65岁，晚期 100%，大包块 40%，其中TP53突变2例，17p-6例，多形性MCL1例。15例患者中，12例均在第3疗程达到完全缓解，所有患者在6疗程治疗结束后外周血和骨髓均为完全缓解。三药联合对于初治MCL，不论年龄，在分子水平上显示出极高的疗效，可能是一个很具吸引力的方案。对于TP53突变患者来说，这也是一个可能有效的方案。目前相关临床研究正在国内开展。
相信在新药时代，在不久将来，会有更多有效的疗法针对TP53突变MCL的治疗，路长漫漫，上下求索，未来可期。
1. Zhou Y, Wang H, Fang W, Romaguer JE, Zhang Y, Delasalle KB, Kwak L, Yi Q, Du XL WM. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113(4):791–8.
2. Jiang M, Bennani NN, Feldma AL, et al. Lymphoma classification update: B-cell non-Hodgkin lymphomas[ J]. Expert Rev Hematol, 2017, 10(5): 405-415.
3. Jain P, Wang M. Mantle cell lymphoma: 2019 update on the diagnosis, pathogenesis, prognostication and management[ J]. Am J Hematol, 2019, 94(6): 710-725.
4. Kridel R, Meissner B, Rogic S, et al. Whole transcriptome sequencing reveals recurrent NOTCH1 mutations in mantle cell lymphoma[J]. Blood, 2012, 119(9): 1963-1971.
5.Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, Advani R, Ghielmini M, Salles GA. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90.
6. Swerdlow S, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classifification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, FR: IARC Press; 2016.
7. Martin P, Leonard J. Is there a role for “watch and wait” in patients with mantle cell lymphoma? Semin Hematol. 2011;48:189-193.
8.Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood 2017;130:1903-1910
9.Handunnetti SM, Anderson MA， Burbury K et al. Three Year Update of the Phase II ABT-199 (Venetoclax) and Ibrutinib in Mantle Cell Lymphoma (AIM) Study. Bood. 2019;134 (Supplement_1): 75622. Jain P,Kanagal-Shamanna R, Zhang S, et al. Long-term outcomes and mutation profiling of patients with mantle cell lymphoma (MCL) who discontinued ibrutinib. Br J Haematol. 2018;183(4):578-587.
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