PD-L1高表达与驱动基因突变定义了两类不同的NSCLC人群，其治疗策略也完全不同。笔者分享1例PD-L1高表达合并驱动基因突变的患者，同时结合循证医学证据，将这部分患者的诊疗进展与读者分享，以期为这部分患者的治疗提供一些参考与启示。
病史介绍
一般信息：患者，男性，47岁;
现病史：2019年4月因“反复咳嗽”于当地就诊，PETCT示：右肺下叶占位伴阻塞性肺炎，双侧纵膈、锁骨上淋巴结及胸壁多发结节；左侧肾上腺占位，后腹膜旁肿大淋巴结，考虑肺恶性肿瘤伴上述部位转移；颅脑MRI未见明显转移征象。肿瘤标志物：CYFRA21-1：13.2(0-5); SCC；2.7(0-1.5)；CA125: 40.3(0-35)，其他肿瘤标志物在正常范围内。
图1 患者初诊时的PETCT检查
既往史、家族史及个人史：无特殊；无吸烟史；无饮酒史。
2019-4-15气管镜：非小细胞肺癌，符合腺癌。
分子病理诊断：外周血二代测序：EML4-ALK融合，丰度：2.27%；组织二代测序： EML4-ALK融合，丰度：8.82%。
免疫病理：PD-L1高表达：80%(22C3)；TMB：0.8/Mb；微卫星稳定
最终诊断：肺恶性肿瘤 右肺 中央型 腺癌 c-T3N3M1(肾上腺 胸壁 后腹膜淋巴结) PS1 ALK+ MSS PD-L1＞80% (22C3)
一线治疗：2019年4月24日开始接受培美曲塞0.9g联合卡铂500mg，考虑患者PD-L1表达超过80%，联合K药200mg治疗。
疗效评估：2周期后，疗效评估为PR。PFS为9个月。
治疗后复查肿瘤标志物，同样出现明显下降。
安全性：患者耐受性良好，出现I°肝功能损害，不需特殊处理；未见其他不良反应。
讨论及思考
既往认为，PD-L1高表达和驱动基因突变定义了两类不同的患者，其治疗策略有所不同。但随着PD-L1检测及NGS技术在临床的逐渐普及，越来越多的患者被发现同时存在PD-L1高表达和驱动基因突变。这部分患者该如何治疗呢？笔者以问答的形式，结合指南及现有的循证医学证据对该病例涉及的问题进行讨论，以期为临床的诊疗提供一定的依据和思考。
问题一：PD-L1高表达和驱动基因突变同时出现的比例有多少？
早在2016年，来自麻省总院的研究者就针对这一问题进行了分析，这一小样本研究共纳入71例患者，结果发现，有1.4%的患者PD-L1表达≥50%合并EGFR突变1。由于这一领域的研究多数为小样本研究，因此，后续研究的数据与这一研究数据存在一定的差异。2018年4月发表于Lung Cancer杂志的一项研究发现，TPS ≥ 50%的患者中，分别有9.9%和22.2%的患者携带EGFR和ALK融合2。而针对耐药的T790M突变，2017年9月发表于Lung Cancer杂志的一项该研究同样发现，2%的患者携带T790M突变和PD-L1高表达3。
小结：从现有的数据来看，PD-L1高表达与驱动基因突变在部分患者中确实可以共同存在，若以50%作为截断值，两者共同存在的比例为1.4%-27%，研究结果具有较大差异，推测可能和样本含量及使用抗体有关。
问题二：PD-L1高表达对靶向治疗有何影响？
2018年发表于JTO杂志的一项研究发现，PD-L1的表达是TKI疗效的负性预测因子4。研究以5%和50%作为低(＜5%)、中(5%-49%)、高表达(＞50%)的截断值，结果发现，低、中、高表达PD-L1的患者，中位PFS分别为9.5个月、6.0个月和3.8个月；不同突变类型的患者中均观察到了这一现象。携带19del的患者，低、中、高表达PD-L1的PFS分别为12.0个月、7.0个月和3.0个月；携带21L858R突变的患者，分别为9.0个月、6.0个月和4.7个月。
不同PD-L1表达水平患者接受TKI治疗后的PFS我是图注
随后，发表于Lung Cancer杂志的一项该研究同样证实了该发现，在这项研究中，PD-L1表达在1%-25%、25%-50%和＞50%的患者，耐药风险分别提高7.48、16.29和20.67倍5。
不同PD-L1表达水平的耐药风险
如果以1%作为截断值，目前的研究尚有争议。2018年4月发表于Lung Cancer的研究发现，如果以1%作为截断值，PD-L1表达阳性和阴性患者的中位PFS分别为9个月和14个月，差异有统计学意义(P=0.016)2；但发表于JTO杂志的FLAURA研究亚组分析发现，如果以1%作为截断值，未发现PD-L1表达水平对奥希替尼的疗效造成影响6。
小结：结合现有循证医学证据，对于PD-L1表达超过50%的患者，其接受靶向治疗效果较差，甚至原发耐药，但对于PD-L1表达在1%-49%的患者，PD-L1表达水平对靶向治疗的影响目前的研究结果存在一定的争议。
问题三：免疫治疗在驱动基因阳性的患者中，地位如何？
上月，Lung Cancer杂志公布了ATLANTIC研究的最终OS数据7。该研究是一项多队列、前瞻性研究，旨在探索PD-L1抑制剂Durvalumab后线治疗NSCLC疗效。研究基于PD-L1的表达水平及驱动基因突变状态将患者分为3个队列，其中，队列1为携带驱动基因突变的患者。更新后的数据发现，无论PD-L1表达水平，患者均可以在治疗中有一定的获益，高表达和低表达患者的OS分别为13.3个月和9.9个月，6个月OS率分别为64.8%和69.7%，12个月OS率分别为53.3%和40.4%，24个月OS率分别为40.7%和14.7%。有趣的是，进一步分析发现，携带EGFR基因突变的患者，其OS在数值上比ALK重排的患者更优，OS分别为16.1个月和6.3个月。IMpower-150在携带驱动基因突变的亚组分析则发现，在EGFR突变人群中，贝伐+紫衫+卡铂的基础上联合阿特珠在数值上改善患者预后(HR=0.61，95% CI，0.29-1.28)8。
ATLANTIC研究中，突变阳性患者的PFS
小结：针对驱动基因突变的患者，后线使用免疫治疗可以给患者带来一定程度的获益。
问题四：一线靶向与免疫联合治疗效果如何？
既然患者即携带驱动基因突变，又有PD-L1的高表达，一线直接给予“强强联合”——免疫与靶向联合治疗，效果如何呢？
2018年，JTO杂志公布了Checkmate-370 E组队列的数据9。在这一队列中，13例初治患者接受了克唑替尼联合Nivolumab (240mg Q2W)一线治疗。预设安全性为17周内累积3°以上不良反应发生率低于20%。研究过程中，38%的患者出现严重肝损，2例患者因肝损导致死亡；ORR仅为38%，研究因安全性问题提前终止；2018年，ASCO公布的另一项小样本探索性研究则分析了二代ALK-TKI——阿来替尼联合阿特珠单抗的疗效及安全性10。这项研究共入组21例患者，整体队列3度及以上不良反应发生率为66.7%，中位PFS仅仅为21.7个月，比阿来替尼单独使用的PFS在数值上更差，因此一线阿来替尼的基础上联合阿特珠单抗，似乎并不增加疗效。
Checkmate-370 E研究数据
小结：从现有的数据来看，在ALK这条通路，应当避免将免疫治疗与ALK-TKI联合应用，因为这并不能给患者带来生存获益。
问题五：PD-L1≥50%的患者，免疫单药还是联合化疗？
这例患者的PD-L1表达≥50%，对于这部分患者，是采用免疫单药还是联合化疗呢？由于目前尚缺乏两种治疗策略直接的比较，因此，只能从一部分数据中间接比较。
KeyNote-024研究率先探索了帕博利珠单抗单药在这部分患者中的疗效，更新后的数据显示，患者中位PFS和OS分别为10.0个月和30.0个月，2年OS率为51.5%11；KeyNote-189研究中，PD-L1表达≥50%的亚组中，PFS和OS分别为11.1个月和未达到，2年OS率为51.9%，差异并不明显12；而另一款药物——卡瑞丽珠单抗则得出了不同的数据。在ITT人群中，卡瑞丽珠单抗联合化疗和单纯化疗组的PFS分别为11.3个月和8.3个月(HR=0.61)，而在PD-L1≥1%的患者中，联合化疗的PFS就已经达到15.2个月(HR=0.58)，亚组分析中，PD-L1≥50%的患者，HR更是仅有0.39，有显著的获益；但既往一项Meta分析表明13，在PD-L1≥50%的患者中，免疫治疗的基础上联合化疗可以给患者带来PFS的获益 (HR=0.54,, 95% CI, 0.35-0.82)，但这种PFS的获益却并未能转化为OS的获益 (HR=0.86, 95% CI, 0.65-1.14)。
PD-L1≥50%的患者，接受免疫+化疗的疗效
从指南推荐来看，NCCN指南中，针对PD-L1≥50%的患者，帕博利珠单抗单药或联合化疗均是这部分患者的I类推荐；而ASCO指南中，对于症状明显或肿瘤负荷较大的患者，联合化疗同样是推荐的治疗选择。
小结：结合现有的循证医学证据和指南推荐，针对PD-L1≥50%的患者，免疫单药或联合化疗都是可以的治疗选择。
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