GEOMETRY mono-1研究
关键词：MET exon14，Capmatinib，GEOMETRY mono-1，NSCLC
GEOMETRY mono-1是一项Ⅱ期、多队列、多中心研究，评价Capmatinib对于晚期MET 14外显子跳跃突变或MET扩增非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效，研究共包括6个队列。入组年龄≥18岁，ECOG PS 0~1，ALK及EGFR野生型，ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者。主要研究终点是盲法独立评审委员会（BIRC）依据RECIST v1.1评价的客观缓解率（ORR），关键终点指标还包括BIRC判定的缓解持续时间（DoR）。
图1.GEOMETRY mono-1研究设计
GEOMETRY mono-1研究：初治/经治MET 14外显子跳跃突变（不考虑MET扩增状态/基因拷贝数）探索
在2019年ASCO会议上，GEOMETRY mono-1研究公布了队列4（经治型，2/3线；69例）和队列5b（初治型；28例）的研究数据。队列4和队列5b患者为MET 14外显子跳跃突变（不考虑MET扩增状态/基因拷贝数）ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，其中有5%的患者为肺肉瘤样癌（PSC，13/97例）、13.4%的患者合并脑转移。结果显示，Capmatinib对于69例经治患者的ORR为40.6%，DoR为9.72个月，疾病控制率（DCR）为78.3%，中位无进展生存（PFS）为5.42个月；28例初治患者的ORR为67.9%，DoR为11.14个月，DCR为96.4%，中位PFS为9.69个月。
图2.GEOMETRY mono-1研究：初治/经治队列数据
GEOMETRY mono-1研究：
高水平MET扩增（GCN≥10）经治（队列1a，曾接受过1或2种系统治疗）和初治（队列5a）晚期NSCLC患者的疗效和安全性探索
在2020年ASCO会议中，c-MET抑制剂Capmatinib因其对MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的优越疗效，获得广泛关注。大会上公布了Capmatinib用于高水平MET扩增（GCN≥10）经治（队列1a，曾接受过1或2种系统治疗）和初治（队列5a）晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入ALK/EGFR野生型、MET扩增（GCN≥10）ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，ECOG PS 0~1，接受400mg Capmatinib（一日两次）治疗。结果显示，截至2020年1月6日，84例患者可评估疗效，1a队列和5a队列分别有69例和15例患者，BIRC评估的ORR分别为29%和40%，DCR分别为6.7%，71%和6中位DoR分别为8.31个月和7.54个月，中位PFS分别为4.07个月、4.17个月，中位总生存时间（OS）分别为10.61个月和9.56个月。
图3.GEOMETRY mono-1研究：公布经治和初治队列新数据
GEOMETRY mono-1研究：队列6
经治的高水平MET扩增（GCN≥10）或MET 14外显子跳跃突变（任意GCN）探索
在2020年ASCO会议中还公布了队列6的研究结果，队列6纳入经1种治疗后进展的高水平MET扩增（GCN≥10）或MET 14外显子跳跃突变（任意GCN）ⅢB/Ⅳ期成人患者，ECOG PS 0~1，ALK/EGFR野生型。结果显示截至2020年1月6日，研究纳入34例MET 14外显子突变（n=31）或高水平MET扩增（n=3）患者，MET 14外显子跳跃突变患者中，由BIRC评估的ORR为48.4%，DCR为90.3%，中位DoR为6.93个月，中位PFS为8.11个月，研究者评估的结果与BIRC评估结果类似，只有3例MET扩增纳入研究，这3例患者均达到疾病稳定（SD），DCR达100%。
图4.GEOMETRY mono-1研究：队列6研究数据出炉
安全性
GEOMETRY mono-1研究公布的安全性数据显示，Capmatinib最常见的AE（≥20%）为周围性水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。若未限制患者服药时必须禁食，相比禁食状态服药的患者，其全级胃肠道AE得到改善，包括恶心（35.3% vs 46.3%）、呕吐（26.5% vs 29.3%）、食欲下降（11.8% vs 22.5%）、腹泻（5.9% vs 19.9%）。
点评嘉宾：姚煜 教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会副主任委员
吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
CSCO肺癌专业委员会委员
陕西省抗癌协会理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主委
陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
西安市抗癌学会秘书长
JCO中文编委
MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，通常不与其他驱动突变共存，代表着一种独立的致癌驱动基因。MET 14外显子编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，MET 14外显子突变可使MET蛋白泛素化障碍，从而引起下游信号的持续激活。MET 14外显子跳跃突变在晚期NSCLC的发生率为3%~4%，传统的化疗和免疫治疗效果均不尽如人意，临床需要一种更有效的治疗药物。靶向MET的酪氨酸激酶抑制剂有克唑替尼、Capmatinib（INC280）、Tepotinib和Savolitinib等。其中Capmatinib是目前对c-MET 14外显子跳跃突变抑制力最高（IC50仅为0.13nM）的口服小分子MET抑制剂，对MET有高度选择性，并且可以透过血脑屏障。在Ⅱ期临床试验（GEOMETRY mono-1）中，Capmatinib治疗初治和经治的c-MET 14外显子突变患者（包括脑转移）均获得了较高的ORR和长久的应答时间：初治的ORR高达67.9%，DoR达到11.14个月，经治的ORR高达40.6%，DoR达到9.72个月。基于GEOMETRY mono-1研究结果，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准Capmatinib治疗一线和经治（无论先前治疗类型）MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者。NCCN指南对MET 14外显子跳跃突变的患者也优先推荐使用Capmatinib。虽然目前国内还没有一个靶向MET 14外显子跳跃突变的药物获批，但相信在不久的将来，针对MET突变的MET抑制剂将会不断丰富临床治疗的选择，使MET突变阳性NSCLC患者的靶向治疗从无到有，从一至多！
另外需要注意的就是耐药性问题，因为对MET抑制剂来说，存在的共性问题就是药物反应持续不到一年，这就凸显了更好地理解耐药机制的必要性。今年在ASCO上Ravi Salgia教授报道了就目前已知的MET耐药因素，主要是在靶耐药和脱靶耐药，分别占35%和45%。根据研究报道，治疗的选择应该根据大panel的NGS检测来看：如果是在靶突变导致耐药，那么我们应该根据NGS检测到的位点结合药物的最佳IC50值来进行选择治疗；如果是脱靶耐药，那么我们应该将MET抑制剂与其他类别的药物进行联合使用。如血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂，以及靶向EGFR或RAS的药物。总体来说，对于MET基因异常的治疗，目前越来越清晰，但路漫漫其修远兮，吾将上下而求索，未来我们依然有很长的路要走，需要在更多的患者中验证耐药机制的存在，并结合新的检测技术，探索不同MET抑制剂耐药机制的异同，从而不断优化后续治疗，使更多患者获益。
ASCEND-9研究
关键词：ALK,间变淋巴瘤激酶，塞瑞替尼，日本，非小细胞肺癌
ASCEND-9：ALK阳性NSCLC在阿来替尼治疗后使用塞瑞替尼治疗的开放标签日本临床研究
ASCEND-9是一个Ⅱ期、多中心、单臂、开放标签的日本临床研究。在2015年8月到2017年3月间，9个中心共入组20名ALK阳性患者。所有的患者均为使用阿来替尼进展后患者。入组的患者给予750mg空腹/天的塞瑞替尼治疗，直至塞瑞替尼不耐受或疾病进展。研究的主要终点为ORR，关键次要终点为DCR，起效时间（TTR）和DoR。
入组患者：入组20例既往接受过阿来替尼治疗后疾病进展的局部晚期或晚期ALK阳性NSCLC患者，中位年龄51岁，女性占60.0％，5%的患者为ⅢB期疾病，95.0％患者罹患Ⅳ期疾病，所有患者组织学类型均为腺癌，60%的患者入组时基线存在脑转移。20例患者中6例（30%）仅接受阿来替尼作为一线治疗，9例（45%）接受了2线治疗（包括1例接受克唑替尼与阿来替尼，8例接受化疗与阿来替尼），5例（25%）接受三线治疗（3例接受克唑替尼、化疗、阿来替尼，2例接受了2线化疗与阿来替尼）。且12例（60%）接受的化疗方案为含铂双药化疗（联合或不联合贝伐单抗），2例（10%）作为辅助治疗。20例患者均因疾病进展而停止阿来替尼，研究入组前的治疗方式：16例接受阿来替尼作为最后治疗，余下的4例患者接受化疗。总体，既往接受过阿来替尼治疗的疗效为：3例（15％）完全缓解（CR），14例（70.0％）部分缓解（PR）和1例（5.0％）SD；中位DoR为9.3个月。
疗效分析结果显示，根据研究者评估，塞瑞替尼治疗的ORR为25%（5/20），其中，CR率为5%（1/20），PR率为20%（4/20），SD率为45%（9/20），疾病进展（PD）率为30%（6/20），DCR为70.0%。中位DoR达6.3个月。中位至应答时间为1.8个月。中位PFS为3.7个月。中位OS尚未成熟，1年OS率为率为75.6％。
图5.由研究者评估的治疗后肿瘤负荷较基线的最佳百分比变化
图6.研究者评估的无进展生存
图7.所有接受塞瑞替尼治疗患者的swimmer plots
研究者对存档肿瘤组织和ctDNA进行了基于Illumina平台的Pan-Cancer基因测定。患者5在C1D1治疗开始时和治疗结束时有L1196M突变，患者6和患者8在治疗结束时有G1202R突变。患者10在C1D1治疗开始时有G1202突变，患者13在治疗C1D1开始时有G1269A突变，患者14在C1D1治疗开始和结束时有G1202R突变，患者19在C1D1治疗开始时有G1202R，V1180L和I1171N突变。在C1D1治疗开始时有G1202R，V1180L，I1171N和G1269A最佳应答为SD或PD。在C1D1治疗开始时有L1196M突变的最佳应答为PR。经阿来替尼治疗后颅内应答的患者对塞瑞替尼也有应答：有5名患者在阿来替尼治疗中达到PR的疗效，其中一名患者的DoR达到50个月，其余患者DoR为4.6~10.61个月。所有的患者在接受塞瑞替尼时也发生应答，4位患者为PR，1位患者为CR。预定义亚组分析显示，基线时有脑转移患者（无论靶病灶可测量与否，n=12）的最佳总体疗效ORR达25.0％，包括1例患者颅内CR和2例患者颅内PR。
图8：应答者的特征和疗效结果
同时，塞瑞替尼治疗整体安全性可控，本次研究中采用的剂量为塞瑞替尼750mg QD空腹服用，最常见的不良反应为胃肠道不良反应，腹泻发生率为85%，恶心发生率为80%，呕吐发生率为65%。最常见的(>10%)与药物相关的3/4级AE是腹泻(20.0%)和丙氨酸转氨酶(ALT)增加(15.0%)。
点评嘉宾：周向东 教授
陆军军医大学第一附属医院 呼吸内科
中国肺癌防治联盟全程管理委员会 副主任委员
中国医师协会整合医学医师分会整合呼吸专委会常委
重庆抗癌协会呼吸专委会 主任委员
长期从事肺癌的基础与临床研究，以肺癌耐药相关基因、肺癌干细胞、性激素与肺癌的关系和肿瘤信号转导通路为主要研究方向
承担并完成包括3项国家自然基金面上项目在内的各类课题11项目、在研7项
发表论文100余篇，其中以第一作者和通讯作者发表SCI论著17篇（IF＞5分四篇）,以第二作者发表SCI论著1篇（Cancer Research）
ASCEND-9研究提示无论基线时是否存在脑转移（包括非靶病灶），塞瑞替尼治疗均显示了具有临床意义的抗肿瘤活性。经阿来替尼治疗后颅内应答的患者对塞瑞替尼也有应答：有5名患者在阿来替尼治疗中达到PR的疗效，其中一名患者的DoR达到50个月，其余患者DoR为4.6~10.61个月。所有的患者在接受塞瑞替尼时也发生应答，4位患者为PR，1位患者为CR。值得注意的是，该例患者，在1线化疗、2线克唑替尼治疗、3线阿来替尼治疗过程中均未达到CR疗效，却在四线接受塞瑞替尼治疗仍能实现肿瘤完全消失，且应答迅速——TTR为1.84个月。事后分析显示，基于既往治疗方案数，研究者评估ORR为：接受既往1、2和3种治疗方案患者的ORR分别为16.7％（1/6例患者）、22.2％（2/9例患者）和40.0％（2/5例患者）。这意味着，无论既往治疗线数多少，都可观察到临床疗效，那么在后线治疗中，塞瑞替尼能给患者带来获益。患者5是一个基线有脑转移、既往接受多线治疗（1线化疗、2线克唑替尼治疗和3线阿来替尼治疗）的患者，前期的3线治疗都未抑制住L1196M，致使患者在阿来替尼治疗后组织和血浆样本（ctDNA）均被检出L1196M突变，经塞瑞替尼治疗后，达到PR（上图4）。这一结果也完全符合2016年Cancer Discovery上发表的文章中不同ALK抑制剂对于不同耐药突变位点的亲和力结果。
总之，对于既往接受多线治疗且阿来替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者，塞瑞替尼治疗展现了不错的疗效。如果研究中塞瑞替尼的剂量调整至450mg随餐，参考ASCEND-8的数据，可能具有更高的治疗依从性及疗效。但本研究的样本量较小，只能给临床提供一定的用药参考，今后需要扩大研究样本量证实其疗效。ALK-TKI耐药不可避免，阿来替尼进展后国内药物选择有限，临床实践中如遇阿来替尼耐药，可推荐再次活检并进行基因检测以指导用药。综上，塞瑞替尼可以作为阿来替尼耐药后的用药选择。
MET基因改变是ALK阳性肺癌中的一种复发且可应对的耐药机制
MET Alterations Are a Recurring and Actionable Resistance Mechanism in ALK-Positive Lung Cancer
Dagogo-Jack I, et al.（通讯作者：Yoda S.）
Clinical cancer research
IF= 8.911
大多数ALK阳性肺癌在接受二代ALK抑制剂后会产生非ALK依赖性耐药。在ALK抑制剂治疗进展患者中曾经报道MET扩增，但发生频率尚未全面评估。
这项研究对来自ALK阳性肺癌患者的207份治疗后组织（n=101）或血浆（n=106）标本进行了FISH和/或下一代测序，以检测MET基因改变。在具有MET改变的细胞系中评估ALK抑制剂的敏感性，并在ALK阳性细胞系和2例MET驱动型耐药的患者中评估了ALK/MET阻滞剂的抗肿瘤活性。
结果发现，MET扩增的检出率在二代ALK抑制剂治疗期间出现复发的患者的肿瘤活检样本中占15%，在二代抑制剂治疗期间出现疾病进展的患者的活检样本中占12%，在lorlatinib治疗期间出现疾病进展的患者的活检样本中占22%。与在克唑替尼治疗后接受二代ALK抑制剂的患者相比，在一线治疗中用二代ALK抑制剂治疗的患者更有可能发生MET扩增（P=0.019）。两个肿瘤标本携带相同的ST7-MET重排，其中一个同时携带MET扩增。在敏感的H3122 ALK阳性细胞系中的ST7-MET表达诱导了对ALK抑制剂的耐药性，这可以被ALK/MET双重抑制逆转。MET抑制剂使来源于同时携带ST7-MET和MET扩增的患者的细胞系对ALK抑制剂重新敏感。两例有获得性MET改变的ALK阳性肺癌患者对ALK/MET联合治疗起效较快。
综上，使用二代ALK抑制剂治疗，尤其是在一线治疗中，可能导致MET驱动的耐药性。获得性MET改变的患者可从同时靶向于ALK和MET的疗法中获得临床利益。PMID：32086345
图9. 耐药型ALK阳性NSCLC患者中的MET改变
A. 示意图描述了使用四种不同检测法分析的标本数量。饼图用颜色编码，以反映标本是组织（蓝色）还是血浆（紫色）。显示了在活检之前即刻接受的ALK抑制剂。SNaPshot队列包括使用SNaPshot和Solid Fusion Assay进行基因分型的标本。星号（*）包括28例通过FISH和SNaPshot/Solid Fusion Assay分析的病例。一例患者（MGH915）在劳拉替尼治疗期间复发时采集了两个病灶部位的样本进行分子学评估，但考虑到这两个部位的结果相同，所以在FISH队列中仅计数一次。2nd gen：第二代。B. 表格列出了在耐药患者样本中鉴定出的MET变化。* MGH075的局灶性MET扩增变异性太大，无法估计拷贝数或MET/CEP7。** 血浆检测评估了MET突变，但未评估MET重排。CN：拷贝数；ex14 skip：14外显子跳跃突变；MET/CEP7：MET与着丝粒7探针的比值。C. 条形图显示了根据既往曾接受的ALK抑制剂整理的MET扩增频率。P值对应于未使用过克唑替尼的患者与曾接受过克唑替尼的下一代ALK抑制剂治疗患者的MET扩增频率的比较。2nd gen. ALKi：第二代ALK抑制剂。
图10. 因ST7-MET和MET扩增导致的获得性耐药
A. 在MGH9150’s劳拉替尼耐药患者的胸水样本中RT-PCR product的Sanger测序显示ST7外显子1与MET外显子2融合。B和C. 单药或联合治疗3天后的细胞活力，如图所示。采用CellTiter-Glo测定活力。数据是三个生物学重复样本的平均数±SEM。D. 采用免疫印迹法评估用劳拉替尼和所示的MET TKIs处理的细胞中ALK、MET和下游靶标的磷酸化。120 kDa处的箭头表示磷酸化ALK的谱带。细胞用每种药物以300nmol/L处理6小时。
奥希替尼、达拉非尼和曲美替尼联合治疗用于携带奥希替尼诱导的BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者
Combined osimertinib, dabrafenib and trametinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer patients with an osimertinib-induced BRAF V600E mutation.
Meng P, et al. （通讯作者：van der Wekken AJ.）
Lung cancer (Amsterdam, Netherlands)
IF=4.599
先前的研究已报告，获得性BRAF V600E突变是晚期EGFR激活型突变的NSCLC患者对奥希替尼治疗的一种潜在耐药机制。但是，达拉非尼和曲美替尼与奥希替尼联合治疗的疗效尚不清楚。
这项研究报告了在获得性BRAF V600E突变的两个病例中的治疗效果。两例均接受奥希替尼治疗的EGFR外显子19缺失和T790M突变的患者均在疾病进展时发现获得性BRAF V600E突变。根据分子肿瘤委员会的建议，同时给予达拉非尼+曲美替尼+奥希替尼的联合治疗。由于毒性，一例患者最终接受的是降低剂量的达拉非尼和曲美替尼，联合正常剂量的奥希替尼。该患者的临床缓解持续了13.4个月。在肿瘤进展时进行的重复活检显示BRAF V600E丢失，出现了EGFR C797S。另一例接受足剂量的联合治疗的患者在开始治疗后一个月出现疾病进展，表现为肺和脑转移。
综上，在EGFR突变型晚期NSCLC患者中，BRAF V600E可能是奥希替尼诱导的耐药机制。需要探索达拉非尼/曲美替尼与奥希替尼联合治疗用于携带奥希替尼诱导的BRAF V600E突变的患者。PMID：32534795
塞瑞替尼联合程序性细胞死亡配体-1抑制剂在间变性淋巴瘤激酶重排的非小细胞肺癌中的体外和体内协同疗效
In vitro and in vivo synergistic efficacy of ceritinib combined with programmed cell death ligand-1 inhibitor in anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small-cell lung cancer.
Du P, et al. （通讯作者：Liu L.）
Cancer sciencey
IF=4.751
塞瑞替尼（CER）和程序性细胞死亡（PD）-1/PD配体-1（PD-L1）都为间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排NSCLC的治疗带来了重大突破。但是，CER或PD-1/PD-L1抑制剂单药疗法的整体临床疗效受到很大程度限制。此外，CER和PD-L1抑制剂在ALK重排的NSCLC中的抗肿瘤作用尚不清楚。
在H2228细胞中，通过定量RT-PCR、流式细胞术、ELISA、蛋白质印迹法分析、PBMC共培养系统、以及质粒和转染实验，研究了CER和PD-L1抑制剂在体外杀死肿瘤的作用。还使用了Ba/F3（EML4-ALK-WT）异种移植小鼠模型以进一步评估CER和PD-L1抑制剂在体内的协同抗癌作用。
PBMC与H2228细胞的共培养系统可促进PD-L1和磷酸化ERK的表达，联合治疗可促进淋巴细胞的增殖和活化，抑制PD-L1的表达并增强淋巴细胞的细胞毒性和细胞死亡。在体内NSCLC异种移植模型中，CER和PD-L1抑制剂联合治疗导致肿瘤体积明显小于单用CER或PD-L1治疗时的肿瘤体积。CER、PD-L1抑制剂和CER+PD-L1三个组的相对肿瘤生长抑制分别为84.9%、20.0%和91.9%。
结果表明，塞瑞替尼可以与PD-1/PD-L1抑制剂协同作用，以产生增强的抗肿瘤疗效以及良好的不良反应耐受性。塞瑞替尼和PD-L1抑制剂联合治疗在体内和体外产生了协同的抗肿瘤疗效，这为评估CER联合PD-L1抑制剂在临床治疗实践中的应用提供了重要理论依据。PMID：32227409
图11.塞瑞替尼（CER）联合程序性细胞死亡配体-1抑制剂治疗在Ba/F3（EML4-ALKWT）肿瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性
A. 在指示时间点的相对肿瘤体积（n=8）。B. 每个组的蜘蛛图。数据显示为平均数±SEM。***与无治疗对照组比较，P<0.001；#与塞瑞替尼比较，P<0.05；&&&与PD-L1抑制剂比较，P<0.001。
图12.塞瑞替尼（CER）联合程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂在小鼠Ba/F3（EML4-ALK-WT）肿瘤异种移植模型（n=8）的体内抗肿瘤活性
A. 体重。B. 体重变化。C. D. 从试验最后一天处死的小鼠中采集的代表性的肿瘤。E. 不同组的肿瘤重量。***P<0.001
1. Juergen Wolf,el al. 2019 ASCO Annual Meeting
2. Juergen Wolf,el al. 2020 ASCO Annual Meeting
3. Harry J.M. Groen,el al. 2020 ASCO Annual Meeting
4. Toyoaki Hida, et al. Phase II study of ceritinib in alectinib-pretreated patients with anaplastic lymphoma kinase-rearranged metastatic non-small-cell lung cancer in Japan: ASCEND-9. Cancer Sci. 2018 Sep;109(9):2863-2872.
5. Dagogo-Jack I, et al. MET Alterations Are a Recurring and Actionable Resistance Mechanism in ALK-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2535-2545.
6. Meng P, et al. Combined osimertinib, dabrafenib and trametinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer patients with an osimertinib-induced BRAF V600E mutation. Lung Cancer. 2020 Aug;146:358-361.
7. Du P, et al. In vitro and in vivo synergistic efficacy of ceritinib combined with programmed cell death ligand-1 inhibitor in anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small-cell lung cancer. Cancer Sci. 2020 Jun;111(6):1887-1898.
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