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【丁培荣教授专访】林奇综合征初筛结果为MSI-H/dMMR，下一步该做什么检测？

2020年07月17日

作者：丁培荣、肖斌毅

来源：肿瘤资讯

dMLH1基因甲基化检测是林奇综合征的重要筛查方式。一般认为，MLH1甲基化的结直肠癌为散发起源，可免于胚系检测，节省社会经济资源。然而，日前中山大学肿瘤医院丁培荣教授团队的研究发现，这一检测方式并不适用于中国人群林奇综合征的筛查，直接胚系检测或是最佳方案。该研究发表在欧洲著名遗传学杂志《European Journal of Human Genetics》。

丁培荣

中山大学肿瘤医院结直肠科副主任、教授、主任医师、博士生导师、FACS

广东省杰出青年医学人才（首批）
美国外科学院院士（FACS）、美国纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）访问学者
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会副主任委员
遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识、中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）、直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识、结直肠癌肝转移MDT临床操作共识专家组成员

研究背景

林奇（Lynch）综合征是最常见的遗传性肠癌综合征，约占所有结直肠癌的3%。林奇综合征患者不仅能将突变基因遗传给下一代，其自身肿瘤再发的风险也远高于普通肠癌患者。因此，在肠癌患者中识别这部分患者具有重要的临床意义。

一种普遍使用的筛查方式是分“两步走”，即在MMR免疫组化的结果上，对MLH1(-)的患者进行甲基化检测以排除散发型患者。由于MLH1甲基化和胚系MMR突变具有“互斥性”，这一筛查策略不仅能够剔除散发型肠癌，而且很少出现“误踢”林奇综合征的情况，目前已广泛应用于西方国家。然而，在中国人群中，这一筛查策略的效能尚未得到证实。

我们前期的研究发现，中国人群MLH1/PMS2缺失的患者BRAF突变发生率显著低于西方人群，提示甲基化检测对富集高危人群效能低下。为此，丁培荣教授团队设计了一个研究方案，比较甲基化检测和其他筛查策略的效能及经济效益，并探索最适合中国人群林奇综合征的筛查策略。

方法和结果

研究者回顾了2011年11月1日至2015年12月31日在中山大学肿瘤防治中心诊断、且有MMR蛋白检测结果的3250例结直肠癌病例，筛选出170例MLH1(-)肠癌患者，最终纳入109例已行胚系检测且有肿瘤组织标本的患者，行MLH1甲基化和BRAF突变检测。

研究者首先评估MLH1甲基化策略的有效性。在109例MLH1(-)的结直肠癌中，MLH1甲基化有40（36.7%）例，其中39（97.5%）例为散发型。该筛查策略的敏感性和特异性分别为95.7%和45.3%。在经济效益分析中，与直接测序相比，MLH1甲基化检测能够通过减少测序人数降低筛查成本，使得检出一例林奇综合征的成本从15260元降至13607元。

光从数据上看，甲基化检测似乎降低了筛查成本，但需要注意的是，该研究所计的测序成本包含了一个14基因的panel。当该panel缩减至5个基因甚至2个基因时（MLH1和PMS2），或随着测序技术的成熟、测序成本下降时，甲基化检测的筛查成本和直接测序将所差无几。况且，这种检测方法存在漏诊的风险。在所检测人群中的23例林奇综合征，有1（4.3%）例被遗漏。

由于MLH1甲基化常伴有BRAF突变，研究者随后评估了BRAF检测的筛查效率。他们发现，中国MLH1(-)结直肠癌患者中BRAF突变率仅有5.5%，远低于西方国家的患者。虽然这种检测有很高的敏感性（100%），但其特异性只有7%，所能剔除的散发型肠癌数量太少，难以起到筛查的作用。因此，在经济效益分析中，这种检测方式反而增加了筛查成本。

除此之外，研究者还分析了MLH1甲基化检测和BRAF突变检测、Besthesda标准相结合的筛查策略，但它们都不能显著降低筛查成本。

结论

MLH1甲基化和BRAF突变在中国结直肠癌患者中的发生率低于西方国家患者。在MLH1(-)的结直肠癌患者中筛查林奇综合征时，这两种检测方式不能有效降低筛查成本，直接胚系测序或是最佳选择。

参考文献

Xiao B, Luo J, Xie E, Comparisons of screening strategies for identifying Lynch syndrome among patients with MLH1-deficient colorectal cancer. Eur J Hum Genet 2020 Jul 13.

中山大学肿瘤医院遗传性肠癌及年轻肠癌MTB团队简介

中山大学肿瘤医院遗传性肠癌及年轻肠癌MTB（Molecular Tumor Board）团队是一个由结直肠外科、肿瘤内科、病理、分子病理、内镜、肿瘤分子遗传和生物信息等专家组成的高度专注的多学科团队。

团队从2011年起在国内率先开展了针对所有新发结直肠癌患者的MMR蛋白免疫组化检测和林奇综合征普筛；于2014年成立了遗传性肠癌工作小组，定期开展学术讲座、科普宣传和疑难病例讨论；2015年开设了国内首个遗传性肠癌遗传咨询门诊，依托中山大学肿瘤医院强大的检测平台和丰富的临床诊治经验，为患者及其家属带来专业和有深度的遗传咨询及诊治建议。目前，已有超过1万例结直肠癌患者在中肿接受过遗传筛查，近500个遗传家系正在随访管理中。在此这些工作基础上我们建立中国遗传性肠癌登记中心；开发了遗传筛查及家系管理微信小程序；开展了多个遗传性肠癌及年轻肠癌公益项目，惠及近千例患者；同时开展了多项临床研究，包括遗传性结直肠癌系统性胚系筛查前瞻性研究（完成）、结直肠癌胚系突变系统性全外显子筛查研究（完成）、PD-1抗体预防减轻林奇综合征患者肠道腺瘤性息肉负荷及预防第二原发肿瘤的前瞻性随机对照研究（招募中）、PD-1抗体用于MSI-H肠癌/林奇综合征的真实世界研究（招募中）、以及PD-1抗体联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期结直肠癌的临床研究（招募中）。

团队承担国家重点研发项目遗传性肠癌子课题、国自然面上项目、广东省自然科学基金及广州市科技攻关项目等多项遗传性肠癌分子筛查和发病机制研究。团队研究发现中国人群遗传变异频谱和分子病理特征与西方人群迥异，需要更有针对性的诊疗策略。研究成果发表在高水平SCI收录杂志J Natl Cancer Inst（IF 11.2）; Int J Cancer; OncoImmunology; Eur J Hum Genet; Gastroenterology Report; Zhejiang Univ-Sci B等。

遗传筛查作为一个有效的切入点，已使众多的患者从免疫治疗、靶向药物等策略中获益。本团队将继续聚焦于MSI-H/dMMR肠癌、家族遗传性肠癌、年轻肠癌等患者群体，从风险评估、分子检测、遗传咨询到临床诊治和预防干预，竭诚提供精准医疗和全程管理。正在开展的相关公益项目和临床研究，欢迎通过如下方式联系咨询。