来自日本的Kohei Shitara教授于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，以Poster Discussion的形式报告了其团队使用Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）治疗HER2阳性胃癌所取得的新成果（DESTINY-Gastric01研究），该研究也于近期在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。【肿瘤资讯】有幸邀请到北京大学肿瘤医院的张小田教授与日本国立癌症中心医院的Kohei Shitara教授，基于该研究展开了晚期胃癌治疗的深度探讨。
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任，内科教研室副主任
中国临床肿瘤学会 青年专家委员会 主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会 秘书长
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 副主任委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会 常务委员 等
日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科主任
日本胃癌学会指南编写组成员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
日本肿瘤内科学会（JSMO）会员
张小田教授：你好，我来自北京大学肿瘤医院胃肠道肿瘤专科，主攻胃癌。我想我们应该对胃癌研究有着共同的兴趣点，尤其是针对HER2阳性的胃癌患者。这也是我们今天讨论的主题。首先，恭喜您在ASCO年会和NEJM上发表研究，您的研究成果令人瞩目。实际上我们也在关注抗体偶联药物治疗肿瘤的研究。因此我们可以就您的DESTINY-Gastric01研究，以及胃癌其他治疗方案的选择，尤其是HER2阳性患者的治疗选择展开讨论。在开始前，您可以简单介绍一下DESTINY-Gastric01研究，并解释一下“DESTINY”研究的理念吗？因为这项研究还包括了HER2阳性的肠癌及乳腺癌患者。此外，作为一项泛瘤种的研究，你们是如何进行研究方案设计的，以及目前的进展情况如何呢？
Kohei Shitara教授：我们的研究尚在起步阶段，最初发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）上，整体包括了乳腺癌、胃癌、结直肠癌、鼻咽癌等多种癌症类型。我在《柳叶刀·肿瘤》上发表了胃癌的部分，乳腺癌的部分也作为协作文章发表在《柳叶刀·肿瘤》上。非乳腺癌和非胃癌的部分发表在《癌症探索》（Cancer Discovery）上。这是我们整个研究的第一部分。此后我们还展开了其他的研究。首先是T-DXd治疗在乳腺癌中的Ⅱ期临床试验，这项结果在NEJM上发表。去年，我们的研究结果促使了美国食品药品监督管理局（FDA）加速通过T-DXd用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。另外，我们的DESTINY-Gastric01研究，如你所说，也已在NEJM发表并于ASCO年会公布。这是一项Ⅱ期临床试验，对T-DXd治疗与标准化疗进行了比较。我们对于患者的客观反应以及总体生存是否能够获得改善非常感兴趣。针对结直肠癌和鼻咽癌的研究是不同的。结直肠癌研究是没有对照组的，HER2高表达和低表达的患者都包含在内。结果显示HER2低表达的患者相对而言治疗有效率不佳，在结直肠癌中这一点尤为明显。但高表达组的治疗反应率是很令人兴奋的，超过40%的结直肠癌患者获得了疾病的缓解。针对鼻咽癌的研究仍在进行，目前的结果尚在分析中，数据还不清楚，但理论上对HER2突变的患者T-DXd治疗应该也能够收获较好的治疗效果。所以事实上Ⅱ期临床试验或许更应该注重区分不同癌种的生物标志物。
张小田教授：是的，正如你所提到的生物标志物，我也很好奇在未来“DESTINY”相关的转化研究中，例如通过液体活检等，你觉得哪些可以作为研究的预测性标志物呢？
Kohei Shitara教授：在DESTINY-Gastric01试验中，我们利用最新可得的肿瘤样本对患者的HER2阳性状态进行了集中评估。如果患者在一线化疗之后没有额外提供肿瘤样本，我们会确保患者在接受一线化疗之前都处于HER2阳性状态。如果患者在二三线化疗之后仍能够提供肿瘤样本，我们会继续采用这些样本并进行检测。所有HER2阳性的样本我们会进行集中评估，但采样时间是不同的，取决于每个患者的情况。组织活检是在治疗之前进行的，血液样本也同样被收集并分析。目前分析仍在继续进行，之后我们会汇报组织活检的情况，并进一步展开ctDNA检测。
张小田教授：所以你是指患者不会进行再次组织活检或HER2状态的再次确认吗？如果患者的ctDNA情况或是HER2状态未知就不会参与试验？
Kohei Shitara教授: 是的。研究仅采用已经有确切诊断的样本。
张小田教授：那么血样的采取是在治疗期间进行吗？
Kohei Shitara教授: 是的。但我不太记得具体采样的次数了。
张小田教授：如何处理接受T-DXd治疗后的患者？我是指，如果液体活检的ctDNA结果提示患者需要继续治疗，尤其是对那些有错配或突变的患者，我们应该进行进一步的临床试验吗？
Kohei Shitara教授：是这样的，我所提到的ctDNA分析是一项新兴的临床试验，这还是个不够成熟的、尚在探索的生物标志物。通常情况下我们并不能够清楚地知道最终的结果。但我们在化疗期间基于ctDNA结果进行了针对不同瘤种的独立试验。
张小田教授：我了解了。所以说对于T-DXd，你会提出相关申请以应用于Ⅱ期临床试验吗？
Kohei Shitara教授: 会的，特别是在日本我会进行申请。但FDA就不确定了，我们仍在就是否申请FDA批准进行讨论。我相信最终能够获得日本政府的批准。可能你会觉得这很棘手，因为毕竟我们仍处于Ⅱ期临床阶段而非Ⅲ期，但最终还是需要取决于日本政府的意见。我的想法是能够尽快展开单项Ⅱ期临床试验，因为在Ⅰ期临床试验中我们收获了相当不错的治疗效果。因此我也在努力促进日本当局通过这项治疗以用于Ⅱ期临床。目前还需要控制试验和总体生存的相关分析，这也是为什么我们进行了这项随机的、有对照、多终点的Ⅱ期临床试验。
张小田教授：是否政府对于试验数据仍有考虑？你们会展开新的Ⅲ期临床试验吗？
Kohei Shitara教授：会的，但还是取决于政府。如果我们想要进行Ⅲ期临床试验，首先需要考虑我们要做什么。可能在美国，如果这项治疗被允许在胃癌中使用，他们也可能将T-DXd试用于乳腺癌，患者或研究人员可能实现T-DXd在其他癌种中的超适应证应用。但在日本，进行类似设置的随机研究是很困难的。如果我们能够得到日本政府的批准，进行相似的Ⅲ期临床研究仍然非常有难度。我们的想法是在下一步展开不同性质的、多线、全球化的Ⅲ期临床研究。
张小田教授：如果要将T-DXd移到前线治疗中，你们未来会做哪些试验以实现这一点，或采取哪些联合疗法，例如免疫检查点抑制剂或针对HER2低表达进行处理？
Kohei Shitara教授: 首先，这项研究已经是一次尝试，我们同样涉及到了HER2低表达的患者。基于这些我们才能够在未来进一步获得更多的结果，以在接下来的科研会议中进行讨论。此外，关于胃癌我们还有两项正在进行中的研究。一项是在美国及欧洲各国开展的，T-DXd用于二线治疗的单项Ⅱ期临床试验。另外一项是DESTINY-Gastric03研究，是一线应用T-DXd的Ⅰ期/Ⅱ期临床试验。DESTINY-Gastric03研究也探索了T-DXd联合治疗的应用，免疫检查点抑制剂PD-L1单抗以及其他有机化合物，同样的还有联合氟尿嘧啶的方法，在这项研究中均有涉及。
张小田教授：所以DESTINY-Gastric03研究有多少试验组别呢？
Kohei Shitara教授: 我不记得具体数字，但详细信息都在临床试验官网上公布了。鉴于联合治疗方法包含了氟尿嘧啶、伊立替康、纳武利尤单抗等等，估计有4到5个试验组别。
张小田教授：可能未来几年内我们能够获得更多的数据。另外我还对日本的临床试验很感兴趣。你之前有发表过关于REGONIVO的研究，即瑞戈非尼联合纳武利尤单抗应用于胃癌和结直肠癌。今年的ASCO胃肠相关内容中也发表了一项纳武利尤单抗联合仑伐替尼的研究。比较下来，日本的研究中治疗响应与最终生存的结果都比全球性研究的结果好。你认为这是为什么呢？是出于患者的选择还是其他原因？在我们的临床研究中我们没有什么非常确切的预测性标志物去帮助我们选择患者，你在这方面有没有什么好的经验呢？
Kohei Shitara教授: 首先，“DESTINY”研究是一项多机构联合的大型研究。不只有我的研究机构参与，还有很多其他的日本研究中心投入其中。我们收获了非常不错的结果，尤其是针对T-DXd的研究。因此我觉得能够获得这样好的结果一方面是出于T-DXd确实有效。至于纳武利尤单抗联合仑伐替尼的研究，只有1到2个机构参与其中，是比较小范围的。而REGONIVO研究，在开始进行试验之前我就知道这种联合疗法可能会有较高的毒副作用，因此在患者的选择上我格外的小心。因此在这项研究中患者通常都具备较好的一般情况和较小的肿瘤体积。这可能也是我们最后获得的结果较好的原因之一。这项研究持续时间较短，仅有6个月，且患者均来自我所在的研究机构，所以一般来说我不只是通过生物标志物去筛选患者，参与试验的患者综合素质也可能比其他国家的更好一些。就经验而言，我还会根据肿瘤体积去选择患者。肿瘤体积可能对抑制剂相关的治疗方法很重要，对获得较好的结果也有一定的影响。
张小田教授：关于你提到的免疫检查点抑制剂，我对于目前的标志物申请有几个问题。第一个问题是，我听说ATTRACTION-04研究获得了阳性结果，实现了PFS的延长，是吗？
Kohei Shitara教授: 这我无法透露。但这项研究应该已经要公布了，他们已经向日本当局提交了ATTRACTION-04的结果以寻求进一步的拓展。这可能意味着他们获得了阳性结果。
张小田教授：那么另外，帕博利珠单抗单药用于治疗PD-L1 CPS大于10的患者是否已经获得批准？
Kohei Shitara教授: 还没有。目前仍然很困难。
张小田教授：今年ASCO年会上公布了关于帕博利珠单抗亚组分析的KEYNOTE-062研究，你对于这项研究有何评价？
Kohei Shitara教授: 治疗效果很好。如前所述，患者的特征，包括相对较小的肿瘤大小，后续化疗的比例都会对最终的结果产生影响。因为我们对检查点抑制剂之后的化疗有很好的经验，这可能会延长整体存活时间。但在西方国家，如果患者使用帕博利珠单抗单药治疗，大多数患者不会接受任何化疗，这可能会导致患者的总生存率很低。但在日本，我们通常使用氟尿嘧啶与帕博利珠单抗短期治疗患者，大部分患者之后不会再接受进一步的化疗，总体生存期延长、化疗的效果增强与一线使用帕博利珠单抗相关。这仍是假设，有待进一步分析。根据我的经验，我认为使用氟尿嘧啶及铂类药物的化疗是与检查点抑制剂结合的最佳伙伴。一线化疗的持续时间也很重要。
张小田教授：所以你的经验是如何使用化疗？
Kohei Shitara教授: 这只是我的探索，最好是2～3个月化疗之后，获得响应后停止化疗并继续进行帕博利珠单抗或其他免疫检查点抑制剂的治疗。这可能是延长生存期最好的方法。
张小田教授：你有其他的尝试或经验，比较不同化疗药物的效果吗，哪种会是免疫检查点抑制剂最好的联合治疗呢？
Kohei Shitara教授: 这很难回答。基于我们的研究，几项其他癌种的临床前试验及临床试验显示，如果我们在2～4个化疗周期停用铂类药物，能够在小细胞肺癌中看到较好的效果。但我觉得氟尿嘧啶可能无法达到较好的效果。因为多项临床前研究证实氟尿嘧啶治疗的患者出现T细胞抑制，在和纳武利尤单抗联合的研究中，氟尿嘧啶减少了效应T细胞向肿瘤募集。KEYNOTE研究比较了帕博利珠单抗联合氟尿嘧啶与帕博利珠单抗单药的效果，事实上联合使用氟尿嘧啶在头颈癌中的获益非常有限。但在头颈癌中氟尿嘧啶通常在6个化疗周期时停用，胃癌中6个化疗周期之后氟尿嘧啶仍会继续使用，所以这或许仍需进行探索。我觉得氟尿嘧啶不太会是一个好的免疫检查点抑制剂联合用药。
张小田教授：那么你认为这些差异与患者的特质有关吗，亚洲人本身，或者说病毒感染情况等？
Kohei Shitara教授：这目前还没有定论。我们可能更关注于特定的某种差异，比如EBV感染或者说HER2的表达，以及MSI的情况。我认为在亚洲和非亚洲人之间不存在很明显的差异。近期的研究中，有比较了日韩胃癌患者和西方胃癌患者的免疫分型的，结果显示亚洲患者的CD3阳性细胞较少，而高表达CD45。这说明亚洲患者的免疫分型比非亚洲患者更差。但事实上，临床数据结果是不一样的，很重要的一点是治疗反应率。KEYNOTE-059是一项针对帕博利珠单抗的全球性的研究，约20%的患者来自亚洲，剩下的部分则是非亚洲患者。结果显示三线使用帕博利珠单抗在两个群体之间没有明显差异。这些研究都说明亚洲与非亚洲的患者对治疗的客观反应是一致的。但亚洲患者的生存期通常较长，这可能更多是基于患者的临床特征。这也是非常重要的，所以我旨在进行更多的生物分析，比较或探索这其中的差异。
研究背景
T-DXd是一种抗体-药物偶联剂，由一种人源化单克隆抗HER2抗体、可水解的四肽连接链和细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。Ⅰ期临床试验显示T-DXd治疗既往使用曲妥珠单抗的胃或胃食管结合部腺癌患者，客观缓解率（ORR）为43.2%，中位反应持续时间（DOR）为7.0 个月，中位无进展生存（PFS）为5.6个月。
研究方法
该研究是一项开放、随机的Ⅱ期临床试验，入组标准为：年龄≥20岁，ECOG评分0～1分，局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌，经包括氟尿嘧啶类、铂类、曲妥珠单抗的两种治疗方案治疗后出现疾病进展。按照2:1随机分组，分别给予T-DXd（6.4mg/kg，每3周1次）或临床医师选择的化疗（紫杉醇或伊立替康单药）。主要研究终点：ORR；次要研究终点：总生存（OS）、DOR、PFS、疾病控制率（DCR）和安全性等。
研究结果
2017年11月至2019年5月，日本48个临床研究中心和韩国18个临床研究中心参与了该研究，共188例患者随机入组，187例患者接受了治疗，T-DXd组125例vs化疗组62例。两组基线特征平衡。
研究结果显示，T-DXd组ORR为51%，包括11例完全缓解（CR），化疗组ORR仅为14%；两组确认的客观缓解分别为43% vs 12%（表1）。在此项分析中， T-DXd组中＞80%患者肿瘤长径总和减小，而化疗组约一半患者减小（图1）。
表1.疗效结果
图1. 可测量肿瘤的最长直径总和变化百分比
T-DXd组与化疗组确认的DOR分别为11.3个月vs3.9个月，DCR分别为86%vs62%；中位OS分别为12.5个月vs. 8.4个月（HR=0.59；P=0.01）（图2A）。总体而言，187例患者中有101例死亡：T-DXd组为62例（50%），化疗组为39例（63%）。T-DXd组在6个月时的估计总体生存率为80%，化疗组为66%，12个月时分别为52%和29%；两组分别有60例（48%）和46例（74%）患者停止治疗后接受了后续治疗。
图2. T-DXd组与化疗组的OS（2A）与PFS（2B）
T-DXd组中位PFS为5.6个月（95%CI，4.3~6.9个月），化疗组为3.5个月（95%CI，2.0~4.3个月）（HR=0.47）（图2B）。两组6个月的估计PFS分别为43% vs 21%，12个月时分别为30% vs 0%。根据独立的评审委员会评审，T-DXd组有73例患者（58%）出现死亡或疾病进展，化疗组为36例（58%）。
最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（T-DXd组为51%，化疗组为24%）、贫血（38%vs23%）和白细胞计数下降（21%vs11%）。共有12例患者发生T-DXd相关间质性肺病或肺炎。T-DXd组出现1例药物相关性死亡（由于肺炎）；在化疗组中无药物相关性死亡发生。
结论
与常规化疗相比，在HER2阳性胃癌患者中，T-DXd可显著改善客观缓解率和整体生存率，但是骨髓抑制和间质性肺病也是显著的毒性作用。
[1]Shitara K,Bang Y-J,Yamaguchi K,et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.[J]. The New England journal of medicine,2020,382（25）.
[2]Shitara K, Iwata H, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan （DS-8201a） in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol 2019;20:827-36.
排版编辑：肿瘤资讯-Mary
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上线时间：2020年8月3日 10：00
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