恶性胸膜间皮瘤是间皮瘤最常见的类型，是一种具有侵袭性、致命性的胸部恶性肿瘤，五年生存率不足10％。由于起病隐匿，大多数患者确诊时即为晚期，10余年来始终无系统性治疗方式获批，因此备受业界关注。在今年召开的WCLC大会上，CheckMate-743 Ⅲ临床研究结果发布，该研究通过联合使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗的双免疫疗法，实现了恶性胸膜间皮瘤治疗的飞跃。未来该方案或可成为新的治疗标准，为胸膜间皮瘤患者，尤其是非上皮型人群带来治疗的曙光。
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今天（9月26日）是世界间皮瘤日，【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授与CheckMate-743研究者Paul Baas教授进行访谈，两位专家在上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任医师艾星浩教授的主持下，就CheckMate-743研究以及恶性胸膜间皮瘤临床治疗的现状和未来发展进行深入探讨。
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
上海市医学会肿瘤学会主任委员
中华医学会肿瘤学会委员，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
CheckMate-743研究者
荷兰莱顿大学教授
荷兰癌症研究所胸部肿瘤科
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任医师
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副秘书长
上海市医学会肿瘤专科分会青年委员会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会青年委员会委员
国际肺癌研究学会（IASLC）会员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
JCO中文编委
恶性胸膜间皮瘤的研究进展与临床现状
艾星浩教授：胸膜间皮瘤作为一种罕见的胸部恶性肿瘤，在国际上目前的标准治疗方案是什么？近年来研究进展如何？
Paul Baas教授：这个问题非常重要，因为目前胸膜间皮瘤的治疗是非常困难的。上世纪90年代，我们就开始进行各种各样的II期临床试验去尝试不同的化疗方法是否能够对其奏效。直到2003年，Vogelzang等人发表的一项研究，评估了顺铂联合培美曲塞的治疗效果，而后该方案被视作恶性胸膜间皮瘤的标准治疗，直到现在。有很多研究都旨在改进这一治疗方案，但均未取得进展。法国医疗团队曾尝试过联合贝伐单抗来改善生存，但最终获益并不明显。在过去的十几年里，人们一直在研究包括免疫治疗在内的其他疗法，并将其与传统化疗作比较。
艾星浩教授：您认为目前中国胸膜间皮瘤的治疗现状如何？为提升恶性胸膜间皮瘤患者的生存，既往在规范化治疗方面都做过哪些尝试？
陆舜教授：这个问题很好地说明了中国胸膜间皮瘤治疗的现状。首先，在过去多年我们做出了诸多尝试，而刚刚Paul Baas教授也谈到了在胸膜间皮瘤的治疗上要取得进展非常困难。更重要的是，目前还存在很多误诊，初期诊断常常出现与肺腺癌混淆。因此在规范化的尝试中，我们做了一些诊断方面的规范。目前中国胸膜间皮瘤的诊断已经能够与国际标准接轨，应用与国际一致的生物标志物来确诊。正如Paul Baas教授所言，在2004~2005年间，针对培美曲塞进行了全球性的临床试验。但在中国，培美曲塞未经过临床试验即获批一线使用于胸膜间皮瘤。此后我们也尝试过使用贝伐单抗进行治疗，但未见明显的改善。胸膜间皮瘤主要分为两个亚型，一个是上皮型，一个是非上皮型。在治疗中，非上皮型的预后非常差，目前只能采取培美曲塞联合顺铂或卡铂作为标准治疗。但在这些病人出现疾病进展之后，仍然没有很好的方法。我们试着引入吉西他滨等药物二线治疗，但同样收效甚微，长期生存问题仍然亟待解决。第二点，中国对胸膜间皮瘤的手术和放疗在早年间也做过诸多尝试，但总体来说，特别是外科手术这方面的效果依然不太好，很多病人实际上并没有手术机会。这是免疫治疗问世之前，中国胸膜间皮瘤的治疗现状。
Paul Baas教授：没错，我们能够取得的进展目前还是非常有限的，精确的诊断和合理的治疗对于中位总体生存改善是非常重要的。就二线治疗来说现在还没有任何正式的标准，还有很多药物值得我们去尝试和探索。
CheckMate-743研究取得新突破
艾星浩教授：CheckMate-743研究是首个且唯一证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床试验，您觉得此次公布的数据有哪些亮点？纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗后，总体安全性如何？
Paul Baas教授：与标准治疗相比较，这是一种全新的抗肿瘤疗法。起初在使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗时，我们担心过这样做可能会带来较高的毒副作用。因此我们采取在II期单组别的试验中，观察3mg/kg纳武利尤单抗每两周给药一次，加上1mg/kg的低剂量伊匹木单抗每六周给药一次的治疗效果，发现事实上毒副作用是比较小的。可能有些患者对于免疫治疗很敏感，可能会出现3~4级的严重副反应。但可以确定的是，所有分型的恶性胸膜间皮瘤患者都能够从治疗中获益。免疫治疗组的2年生存率达到了41%，而化疗组仅有27%，这是该试验所取得的重大突破。现在我们还不知道五年之后的情况会是如何，目前仍有一部分患者存活，这是免疫治疗所带来的获益。另外比较有趣的是，在非上皮型的患者中，化疗的效果大多不佳，中位生存情况也不好；恰恰是在这一亚型中，免疫治疗令总体生存得到了很大的改善（中位OS延长了近10个月，死亡风险降低了54%）[ZA1] ，这一现象是首次观察到的。而上皮型的患者群体中位OS获得了2~2.5个月的延长。
艾星浩教授：您如何看待双免疫联合治疗在恶性胸膜间皮瘤中的价值？CheckMate-743的最短随访时间为22个月，依据您丰富的临床经验，您对长期生存获益有着怎样的预期？
陆舜教授：CheckMate-743是十五年来胸膜间皮瘤研究在III期临床所取得的最好的也是唯一的进展。低剂量伊匹木单抗联合标准剂量纳武利尤单抗是一种非常好的治疗方案，效果及安全性都有一定的保障。此前在针对肺癌的CheckMate-227以及CheckMate-9LA研究中，低剂量伊匹木单抗联合标准剂量纳武利尤单抗都有很好的获益。事实上在肺癌中（该疗法）3~4级毒性比免疫加化疗都要低，总体来说安全性非常好。而且正如刚刚Paul Baas教授所说的，在以前，非上皮亚型的患者预后相当差，可能只有7~8个月的生存期，现在延长了一倍以上，双免疫疗法的效果在两个亚型中的中位OS基本差不多，非上皮型18.1个月，上皮型18.7个月。所以尤其是对非上皮亚型的肿瘤来说，CheckMate-743的这种联合治疗显著延长了患者的生存。刚才也提到两年生存率达到了41%。当然免疫治疗有一个拖尾效应，后期的曲线会比较趋于水平，总的来讲三年生存还是值得期待的。可能我们能达到像CheckMate-227在肺癌中达到的三年生存率在33%左右，这对于恶性胸膜间皮瘤患者来讲，可能总生存能够延长到过往的三倍。
艾星浩教授：作为首个且唯一证实了一线免疫疗法能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究，您认为随着双免疫疗法的出现，将为恶性胸膜间皮瘤治疗带来哪些积极的改变？
Paul Baas教授：谈到未来，确实每前进一步都很富有挑战，但我认为这项已经取得阳性结果的研究具备了很强的说服力，我们或许能够建立新的标准治疗。正如之前提到的，我和陆舜教授都赞成未来或许化疗将不再作为恶性胸膜间皮瘤的标准治疗，这种双免疫联合疗法会取而代之。对于上皮型的病例来说这可能还存在着争议，但如果能获得一定的生存获益，患者本身也会非常乐意接受免疫联合治疗而非化疗。在中国，既往培美曲塞联合铂类药物是一线标准治疗选择，但现在这项研究给治疗带来了更多的选择性。或许在不远的将来，我们或许能够看到化疗被双免疫联合治疗取代。但如何去整合应用纳武利尤单抗、伊匹木单抗以及传统的培美曲塞及铂类化疗药物是我们仍需要面对的挑战，我们还需要做更多研究去进一步探索。
恶性胸膜间皮瘤治疗的未来展望
艾星浩教授：我们也同样期待IO联合治疗未来在中国能够获得应用。最后一个问题是，双免疫治疗是十数年来恶性胸膜间皮瘤治疗领域的突破性创新，您对恶性胸膜间皮瘤治疗未来的发展方向有何预期和期待？
Paul Baas教授：现在我们仍然面临一个问题就是，不是所有的患者都对免疫治疗有响应，当然这种治疗同样存在一定的毒性。所以在未来，我们可能需要更多地关注哪些群体对治疗的响应度更高。另外，在之前的问题中我也提到了，化疗与免疫治疗的叠加可能会带来更严重的毒副作用，还需要对我们已经收集的数据进行分析，以确定哪些患者可能是最合适这种疗法的。我们已经收获了不错的结果，但是有很多问题有待解决。当然，还需要大量经费以及时间的投入去做进一步的研究，特别是对那些无法在治疗中获益的患者。
陆舜教授：正如Paul Baas教授之前提到的，首先，双免疫治疗建立了一种新的标准治疗。未来需要考虑的是双免疫治疗是否能够与化疗进行整合，类似于在肺癌当中CheckMate-9LA研究所提出的化疗联合免疫的方案，这可能进一步延长患者的生存。第二点是我们需要更多的生物标志物，以明确哪些病人能够真正从免疫治疗中获益。第三，也有一部分胸膜间皮瘤是采取手术治疗的，我们也希望双免疫治疗未来能够在辅助治疗领域占有一席之地。这也是需要临床试验去摸索的，治疗时长和给药方式都是需要通过试验来确定。除了手术与化疗，双免疫治疗能否与其他治疗胸膜间皮瘤的手段相整合，比如放疗等，都是未来值得研究的方向。我认为基于CheckMate-743的研究成果，我们已经建立了一个新的治疗模式。随着全世界范围的尝试与应用，不论是美国、欧洲还是未来在中国，这一双免疫治疗模式可能会使更多的恶性胸膜间皮瘤患者获益。
Paul Baas教授：是的，我非常赞同陆舜教授的观点。有很多处于早期的患者是有手术指征的，我们也都很清楚这些患者的生存情况可能会更好一些，免疫治疗或许能够对他们有益。可能陆舜教授已经有了一些思路，我想未来我们或许能够合作，共同展开相关研究。
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