胃癌是最为常见且死亡率较高的恶性肿瘤之一，系统化疗、放疗、手术、免疫治疗和靶向治疗均是胃癌治疗的重要组成部分。胃癌治疗通常需要行多学科协作，而分子生物标志物有助于更好地指导治疗。近期，CA Cancer J Clin杂志发表综述，总结了胃癌的治疗现状及最新进展。现将转移性或不可切除胃癌的治疗部分整理如下。
转移性或不可切除胃癌的治疗
转移性或不可切除胃癌的治疗现状
氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类和伊立替康等细胞毒药物对胃癌具有活性。于大多数患者而言，氟尿嘧啶类和铂类双联方案是首选的基础方案；对于状况良好、可耐受更高毒性的患者，为获得更高反应率和更长无进展生存（PFS）可考虑包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂和多西他赛的三联方案；而对于不适合行强烈治疗的患者可考虑单药化疗。对于HER2（ERBB2）过表达或扩增患者，一线治疗应加入曲妥珠单抗；对于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的患者，一线治疗应考虑加入纳武利尤单抗。
转移性胃癌二线治疗可使用一线治疗中未使用过的药物。雷莫芦单抗是阻滞VEGF受体-2（VEGFR-2）活性的单抗。在Ⅲ期REGARD研究中，二线治疗晚期胃腺癌，雷莫芦单抗对比安慰剂具有1.4个月的生存获益。继之，Ⅲ期RAINBOW研究证实二线治疗中，紫杉醇+雷莫芦单抗vs紫杉醇+安慰剂的总生存（OS）分别为9.6个月 vs 7.4个月，对于合适的患者，一线氟尿嘧啶+铂类治疗进展后，紫杉醇+雷莫芦单抗为优选二线治疗方案；此外，也可以考虑单药化疗或单药雷莫芦单抗。口服细胞毒药物曲氟尿苷-替匹嘧啶在难治性胃癌的Ⅲ期研究中对比安慰剂具有生存获益（5.7个月 vs 3.6个月），其已经获美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为晚期胃癌三线治疗方案。
胃癌的免疫治疗
近10年来，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为多个瘤种中令人鼓舞的治疗策略，包括PD-1、PD-L1和CTLA-4单抗。
微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）肿瘤
癌症基因组图谱（TCGA）研究网络根据295例未经治疗胃腺癌的分子特征将胃癌分为4种亚型：MSI-H肿瘤，EBV阳性肿瘤，染色体不稳定（CIN）肿瘤和基因组稳定型肿瘤；在这项初治胃癌的分析中，其中22%为MSI-H型患者，但最近有研究显示，Ⅳ期疾病的MSI-H发生率大大低于这一数字，仅为3%。
dMMR肿瘤较错配修复完整（pMMR）肿瘤具有更多突变，对PD-1抑制剂反应性更高，部分原因在于dMMR肿瘤中高水平的新抗原和PD-1阳性T细胞浸润。
KEYNOTE-158研究中，24例胃癌患者接受帕博利珠单抗治疗，11例患者达到缓解，中位PFS为11个月。基于该研究，FDA批准帕博利珠单抗用于既往治疗进展、无满意替代方案的不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤治疗。KEYNOTE-059、KEYNOTE-061和KEYNOTE-062研究中MSI-H胃癌患者的分析表明，帕博利珠单抗一线治疗较化疗更有效，可延长OS和PFS。
胃腺癌免疫治疗研究
KEYNOTE-059研究显示，帕博利珠单抗治疗接受过≥2线治疗后进展的进展期胃癌患者，客观缓解率（ORR）为11.6%，中位反应持续时间（DOR）为8.4个月。PD-L1阳性（CPS≥1）患者的ORR 15.5%，中位DOR 16.3个月。基于此，FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1阳性（CPS≥1）胃腺癌患者的三线治疗。
KEYNOTE-061研究中，帕博利珠单抗较紫杉醇二线治疗进展期胃腺癌未显著改善OS，但在高PD-L1评分的患者中，帕博利珠单抗在OS数值上有所延长。
KEYNOTE-062研究是帕博利珠单抗±化疗对比化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥1）胃或胃食管结合部腺癌的Ⅲ期研究。研究结果显示，CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗的OS不劣于化疗；CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗可改善OS，但无统计学差异。帕博利珠单抗联合化疗未改善CPS≥1和CPS≥10患者的OS或PFS。
Ⅲ期ATTRACTION-2研究中，纳武利尤单抗对比安慰剂在经多线治疗的胃腺癌患者中具有生存优势（中位OS：5.3个月 vs 4.1个月）。纳武利尤单抗在日本获批用于常规化疗难治的晚期胃癌，不论PD-L1表达状况如何。CheckMate 649研究是探索纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗一线治疗转移性HER2阴性胃癌的Ⅲ期研究。中期分析结果显示，PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗对比化疗可改善OS（14.4个月 vs 11.1个月），最终分析显示PFS改善（7.7个月 vs 6.1个月）。所有随机化人群均有OS获益。因此，纳武利尤单抗+化疗可作为HER2阴性、PD-L1 CPS≥5胃癌患者的标准一线治疗。
肿瘤突变负荷（TMB）
TMB定量了基因组每个编码区的体细胞突变数量。2020年6月，FDA加速批准不可切除或转移性高TMB（TMB-H，≥10muts/Mb）实体瘤经既往治疗进展且无满意治疗选择的患者接受免疫治疗。此次获批是基于KEYNOTE-158研究中经治TMB-H进展期肿瘤患者数据。在这项非随机研究中，790例可评估患者中102例（13%）为TMB-H患者，其ORR达到29%，中位DOR未达到。
KEYNOTE-062研究的探索性分析发现，接受帕博利珠单抗而非紫杉醇治疗的胃癌患者中，TMB与临床结局呈正相关。TMB≥10muts/Mb的患者，帕博利珠单抗对比紫杉醇具有生存获益，即使排除MSI-H患者后，获益仍然持续。
EBV
EBV是一种人类疱疹病毒，与胃腺癌在内的多种恶性肿瘤相关。TCGA发现EBV阳性胃癌是胃癌的独特亚型，其与CD8阳性细胞浸润富集、PD-L1和PD-L2表达增加相关。多项研究报道EBV阳性肿瘤对ICI具有较强反应，但仍需前瞻性研究进一步证实。
HER2阳性胃癌
约15%～20%的晚期胃或胃食管结合部腺癌存在HER2过表达或扩增。较弥漫型或混合型胃癌，HER2阳性在肠型胃癌中更为常见，其在胃食管结合部比胃体部更常见。
Ⅲ期ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性晚期胃腺癌的标准一线治疗。与单纯化疗相比，曲妥珠单抗+化疗改善中位OS，尤其是对于HER2免疫组化（IHC）评分3+或2+，且荧光原位杂交（FISH）阳性的患者（16.0个月 vs 11.8个月）。随后，其他多项靶向HER2的研究结果令人失望。
此外，多个新型HER2靶向药物引起了人们的兴趣。ZW25和Margetuximab在HER2阳性肿瘤中表现出耐受性和抗肿瘤活性；DESTINY-Gastric01研究评估了Trastuzumab deruxtecan对比化疗在≥2线治疗（包括曲妥珠单抗）后进展的难治性HER2阳性胃和胃食管腺癌患者中的疗效，证实Trastuzumab deruxtecan较化疗可改善OS（12.5个月 vs 8.4个月）和缓解率（RR）（51% vs 14%）。
免疫治疗也成功加入了抗HER2治疗。一项Ⅱ期研究证实帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性转移性胃食管腺癌患者中安全性良好，RR达到91%，中位OS达27.3个月，高于化疗+曲妥珠单抗（RR 47%），表明联合ICI和标准曲妥珠单抗+化疗具有协同作用；其疗效正在开展的随机双盲Ⅲ期KEYNOTE-811研究中进一步评估。
抗血管生成治疗
雷莫芦单抗是一种靶向VEGFR-2单克隆抗体，其单药或联合联合紫杉醇在胃癌二线治疗中均能带来生存获益。仑伐替尼和瑞戈非尼均为抗血管生成和癌基因受体酪氨酸的多激酶抑制剂，在东亚人群中进行过联合免疫治疗的探索。研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗和瑞戈非尼+纳武利尤单抗安全性良好，且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。
生物标志物与治疗展望
靶向EGFR是胃癌中正在探索的治疗策略。一项前瞻性研究中，8/140例（6%）转移性胃食管腺癌患者为EGFR扩增患者，其中7例患者接受了抗EGFR治疗，ORR为58%（4/7），疾病控制率为100%（7/7）。
部分胃癌患者表达Claudin 18.2蛋白，这是一个新型治疗靶点。Zolbetuximab是结合Claudin 18.2的嵌合单抗，在Claudin 18.2阳性胃食管腺癌患者中单用或联合化疗耐受性良好，具有抗肿瘤活性。
现代影像学技术可以指导系统治疗。生物标志物驱动治疗的一个挑战是瘤内和瘤间异质性，使用新型示踪剂的PET，如放射性标记曲妥珠单抗，有助于评估和监测肿瘤异质性随时间的变化，是目前活跃的研究领域。
手术治疗进展
腹膜是胃癌诊断时最常见的转移和复发部位。目前的系统化疗可以改善腹膜转移患者的生存，但是中位OS仅为4个月。目前仅有一项在胃癌腹膜转移患者中使用热灌注化疗（HIPEC）的随机研究发表，该小型研究证实，与单独行减瘤术的患者相比，行减瘤术+HIPEC可改善患者生存；但生存率中等，且并非所有患者在术前均接受了系统治疗。近期，一项欧洲多机构注册研究对比了患者行减瘤术或减瘤术+HIPEC的疗效，结果显示，行HIPEC的患者的长期生存率为20%。
发现复发的新方法与发展方向
尽管胃癌的多模式治疗进步巨大，但疾病复发依旧常见。如何发现根治治疗后复发高危患者是目前研究的目标之一。癌症患者血液中检测到的循环肿瘤DNA（ctDNA）可作为微小残留病灶（MRD）的标志物。CRITICS研究是一项探索可切除胃癌患者围手术期治疗的研究，近期的分析报道显示，患者样本中的ctDNA可以预测治疗后复发；另一项1630例患者队列的ctDNA分析结果发现，基因异常与临床病理学特征及治疗结局相关。因此，将来在开展研究的过程中应聚焦前瞻性收集ctDNA，以对这些发现进一步验证。胃癌根治性治疗后，ctDNA的持续存在可能是MRD的标志物。目前已有多项研究正在进行，以探索辅助治疗能否有助于ctDNA的清除。例如，帕博利珠单抗辅助治疗的研究正在MSI肿瘤中进行，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗的辅助治疗研究也正在HER2阳性肿瘤中进行。
Joshi SS, Badgwell BD. Current Treatment and Recent Progress in Gastric Cancer. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 16.
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