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【大牛话乳腺】莫让“乱花迷人眼”，绝经后早期乳腺癌患者3个AI该如何选择？

2016年04月26日

作者：厉红元教授

来源：肿瘤资讯

1. 第三代芳香化酶抑制剂在中国获批的适应症

3个第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑及依西美坦均在中国获批用于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者；对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者，3个第三代芳香化酶抑制剂都有他莫昔芬辅助治疗后换药治疗的适应症，而关于起始治疗，仅有两个非类固醇类芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑获得批准。

2. 疗效

Nabholtz JM教授在2006年曾提出观点：第三代AI药物只要能够达到雌激素抑制的阈值，即具有良好的临床疗效，在此阈值基础上进一步降低雌激素水平不会明显增加疗效。关于3个AI疗效的比较一直是专家们争议的热点，两个大型头对头比较的研究FACE和MA 27.的结果回答了这个问题。

2.1 直接比较：来曲唑 vs 阿那曲唑（FACE研究）

2015年SABCS上报道的FACE研究入组了4170名绝经后HR+淋巴结阳性患者，随机入组到来曲唑(n=2076)或阿那曲唑(n=2094)治疗组。中位随访60个月，来曲唑和阿那曲唑的5年DFS分别是84.9% 和 82.9%(HR = 0.93 , p = 0.3150)，5年OS分别是89.9% 和 89.2% (HR = 0.98 ; p = 0.7916)。结合BMI（<29,29-35,>35）、之前是否接受辅助化疗、分期、HER2状态及不同区域等的亚组分析中，两组间均未显示显著统计学差异。

FACE 研究的结果为阴性，即未能证实之前的假设。来曲唑未能在HR+绝经后淋巴结阳性的乳腺癌患者较阿那曲唑显示DFS和OS的获益。

2.2 直接比较：依西美坦 vs 阿那曲唑（MA 27）

Goss PE教授在2010年SABCS上报道过MA27.研究，入组了7576名绝经后HR+早期乳腺癌患者，随机分组到依西美坦和阿那曲唑两组，中位随访4.1年时，主要终点EFS分别为90.8% 和90.9%（HR：1.02，P=0.85），这意味着，研究未达到预期结果，并未证明依西美坦显著优于阿那曲唑（预期HR为0.80，而实际HR为1.02）。分层分析结果亦显示，无论淋巴结状态还是既往是否接受过辅助化疗，依西美坦组的EFS都不优于阿那曲唑组，同时次要终点OS和DFS也未见明显差异。

3.安全性

无论在2011年JCO上发表的新辅助研究Z1031（阿那曲唑vs 来曲唑 vs 依西美坦）中，主要终点临床反应率及次要终点BCS、Ki67、PEPI、PAM50评分上均无显著差异，还是在MA27和FACE（均为阴性结果）中，三个AI的长期临床疗效上均未见明显差异，安全性方面成为专家关注的热点。内源性雌激素的降低与心脑血管疾病、骨关节等风险增加相关，是否在第三代AI药物达到雌激素抑制的阈值基础上进一步降低雌激素与可能增加的不良反应相关呢？

3.1 心脑血管疾病

绝经后乳腺癌患者的肿瘤细胞生成凝血酶激活血栓形成系统伴凝血酶原激活、纤维蛋白形成和血栓形成，加上化疗导致内皮细胞受损，都可能增加血栓栓塞的风险，心血管疾病成为老年乳腺癌患者的死亡主因。

2015年SABCS发表的FACE研究的最新结果显示，在阿那曲唑和来曲唑治疗组中并没有出现未能预估的短期及长期治疗相关的毒性。但ATAC研究显示阿那曲唑对比他莫昔芬不增加心血管事件（P=0.1），且显著减少血栓栓塞性事件（P=0.0004）和脑卒中（P=0.03）。而在IES研究看到依西美坦对比他莫昔芬没有降低脑血管事件（P=0.89），且增加所有心梗的风险（P=0.02），TEAM研究中还观察到依西美坦较他莫昔芬有高血压事件增多的趋势（P=0.001）。

3.2 骨关节事件

在直接比较的MA27.研究中可见，骨安全性方面，尽管阿那曲唑组骨质疏松症发生率略高于依西美坦，但两组临床骨折和脆性骨折发生率无差异。且在后续的MA 27b研究中，纳入497例在MA 27随机后25周内接受双能X线骨密度仪扫描检测脊椎和髋部BMD的T评分的患者，以2年脊髓和髋部BMD的T评分变化为主要终点，无论是髋部还是腰椎两组患者T评分变化均未见显著差异。进一步证实在骨关节事件上，阿那曲唑与依西美坦无明显差异。

厉教授认为，目前3个AI用于绝经后早期乳腺癌患者的治疗已经有长期随访的疗效和安全性数据，阿那曲唑和来曲唑有起始治疗的循证医学证据。临床使用中需要综合考虑患者的心血管、骨关节等情况选择最合适的AI治疗。

责任编辑：Janet

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