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GIST药物治疗未来方向——基于基因类型的精准治疗

2020年06月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠间质瘤（GIST）是一种比较明确的由驱动基因突变导致的疾病，90%左右的GIST由KIT或者PDGFRA突变导致。突变类型分为KIT外显子11、9、13、14及PDGFR突变等，然而目前GIST的药物治疗，是以非选择人群线数治疗模式为主，而非根据肿瘤基因分型进行用药选择。2020年1月FDA批准Avapritinib用于PDGFRA外显子18突变的GIST，为晚期GIST治疗提供了精准治疗新思路。Avapritinib具有明确的干预靶点，可以有效克服因活化环突变引起的继发耐药，对PDGFRA外显子18突变GIST疗效显著，对KIT外显子17/18突变患者也有一定治疗潜力。未来，期待Avapritinib可以在为精准的人群中开展相关研究，找寻更多精准治疗的数据。

沈琳

主任医师、教授、博士生导师、 2019年北京学者

北京肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者、国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长
任中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长、中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员等多个职务
担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家，承担国家或省部级课题近10项，国际合作及横向课题30余项，发表SCI论文120余篇
获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、华夏医学科技奖一等/二等奖等奖项，2016年被誉为全国优秀科技工作者。

晚期GIST治疗现状

胃肠间质瘤（GIST）是常见的消化道间叶肿瘤，靶向治疗是不可切除或转移性GIST的主要治疗手段。研究发现GIST是一种比较明确的由驱动基因突变导致的疾病，80%以上的确诊患者体内存在KIT基因原发突变，最常见的突变出现在KIT基因第11号外显子（70%的病例）中，其次是第9号外显子（10%~15%）。除了KIT基因之外，PDGFRA基因突变也是GIST的驱动之一。在肿瘤精准治疗的发展上，GIST可谓先驱之一，是最早有分子靶向药物治疗的肿瘤。然而，尽管GIST的靶向治疗由来已久，近20年来，关于晚期GIST的治疗，一线标准治疗为伊马替尼，二线为舒尼替尼，三线为瑞戈非尼，并非是根据基因分型进行用药选择。

90%的伊马替尼耐药患者是源于继发性KIT突变带来的KIT激酶过度激活。这些继发性KIT突变主要聚集在两个区域：ATP结合口袋（外显子13和14）和活化环开关（外显子17和18）。由于KIT的继发突变存在多样性，因此应对耐药患者进行检测，确定继发突变类型，有针对性地治疗。此外，约10%~20%患者对伊马替尼治疗原发耐药，如合并PDGFRA外显子18突变的患者，对目前所有标准治疗药物都不敏感，特别是D842V突变的患者，有效率几乎为零。因此，对于晚期GIST的治疗应该基于基因突变类型选择相关药物的精准治疗模式，一直是探索的方向。

伊马替尼治疗后发生继发耐药后的治疗困境

针对GIST的TKI可以分为Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅱ型TKI与激酶非活性构象结合，包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和Ripretinib。Ⅰ型TKI与激酶活性构象结合。非活性构象的激酶对伊马替尼耐药后，构象平衡会出现向活性状态的转移，导致与Ⅱ型TKI 抑制剂无法结合或结合不牢；而主要与激酶活性构象结合的Ⅰ型TKI 抑制剂则可以有效解决伊马替尼治疗后耐药问题。

一线伊马替尼治疗后，继发性耐药约50%以上发生继发突变，主要包括KIT外显子13和14（ATP结合区）以及KIT外显子17和18（活化环）突变，也有部分患者继发PDGFRA外显子18突变（活化环突变）。在现有药物中，舒尼替尼对ATP结合区的突变非常敏感，如治疗KIT外显子13突变的患者效果较好，但对KIT活化环的其他类型耐药不敏感。瑞戈非尼对KIT外显子17/18突变的患者有效，但并非所有外显子17/18继发性突变患者都有效。而对PDGFRA外显子18突变一直缺乏有效药物。

Avapritinib特点及在GIST中的靶向作用

Avapritinib是一种强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA 活化环突变体抑制剂，其对KIT D816V和对伊马替尼治疗原发耐药PDGFRA D842V 激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼^[1,2]。Avapritinib可以有效克服因活化环突变引起的继发耐药，对KIT外显子17/18突变的患者也有治疗潜力。此外，Avapritinib还可以有效抑制KIT和PDGFRA的自磷酸化，其可以抑制KIT驱动的细胞系的下游信号传导，并在KIT驱动的疾病模型中显示出抗肿瘤活性。见图1。

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图1.Avapritinib是一个高选择性的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂

2020年1月9日，美国FDA批准Avapritinib用于PDGFRA 外显子18突变的GIST，这是FDA第一个按照驱动基因批准的GIST靶向治疗药物。此次获批是基于NAVIGATOR I期研究的结果^[3]。NAVIGATOR研究入组了43例PDGFRA外显子18突变的患者，患者使用Avapritinib 的起始剂量为 300/400mg QD。Avapritinib在PDGFRA外显子18突变患者客观缓解率（ORR）高达86%，临床获益率（CBR）高达95.3%（图2）。此外，研究同时观察到持久的疗效，至数据截止日期 2018 年 11月16 日，中位随访时间为 10.9 个月时，78%的PDGFRA 外显子 18 突变患者仍在持续缓解中。进一步根据患者的治疗线数进行分析，Avapritinib在PDGFRA外显子18突变患者一线及后线治疗中均体现良好疗效。其中一线治疗的ORR为100%，二线及以上治疗ORR超过80%。Avapritinib 在任何一种针对PDGFRA外显子18突变，包括D842V 突变的GIST患者中均显示出显著活性。

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图2.NAVIGATOR研究中Avapritinib在PDGFRA外显子18突变患者的疗效结果

此外，在扩展队列中也同时纳入了111例四线或以上治疗患者，Avapritinib也显示出较好的疗效和安全性，ORR达到22%，CBR达到41%。中位DOR为10.2个月，中位PFS为3.7个月（图3）^[3]。

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图3.NAVIGATOR中Avapritinib用于晚期GIST四线或以上治疗的疗效结果

基石药业今年年初根据国内临床研究结果，结合国外资料提交了Avapritinib CDE 新药上市申请，国家药品监督管理局（NMPA）已经受理Avapritinib的两个适应证的上市申请，分别为用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者以及四线不可切除或转移性GIST成人患者。

总结与展望

未来，GIST治疗会进入到以驱动基因为基础的精准治疗时代，Avapritinib具有比较明确的靶点，可以有效克服因活化环突变引起的继发耐药，对PDGFRA外显子18突变疗效显著，对KIT外显子17/18突变患者也有一定治疗潜力。未来，期望能够针对Avapritinib的优势靶点，如KIT 11继发17/18突变有一些更多的临床研究和数据的公布，找寻更多精准治疗的数据。

参考文献

[1]. Evans E. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting; April 1-5, 2017; Washington, DC.

[2] Evans EK, Gardino AK, Kim JL, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med. 2017;9(414).

[3] Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abs 11022.

责任编辑：Linda
排版编辑：Raffle