以克唑替尼为代表的间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，为ALK融合基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了巨大的总生存时间（OS）的获益。多项来自真实世界的研究结果显示[1-3]，一线克唑替尼序贯新一代ALK TKI，患者的中位OS超过7年，让ALK阳性晚期NSCLC真正意义上成为慢性病。
主任医师/教授，博士生导师，博士后合作导师
河南省肿瘤医院大内科副主任，呼吸内科三病区主任
医学博士，美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
中原千人计划—中原名医
国家卫计委重点研发计划评审专家
中国抗癌协会青年理事会常务理事
河南省抗癌协会青年理事会首届执行副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会 委员
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
河南省卫生计生科技创新型人才领军人才
Cancer、 Annals of Oncology等16个SCI期刊审稿人
《JCO中文版-肺癌专刊》编委
在近期召开的2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，比较阿来替尼和克唑替尼用于既往未治疗的ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期ALEX研究更新了OS和安全性数据[4]。研究结果显示：阿来替尼组和克唑替尼组的5年OS率分别为62.5%和45.5%；阿来替尼组OS数据仍不成熟，在意向治疗人群中记录了37%的死亡事件(分层HR=0.67,95%CI:0.46-0.98,P=0.0376）；阿来替尼和克唑替尼一线治疗后接受其他ALK TKI的比例分别为38.1%和53.5%；阿来替尼组中位治疗持续时间几乎是克唑替尼的3倍，但并未观察到新的安全信号。ALEX研究更新的OS数据确实令人鼓舞，但对研究进行仔细分析，仍有很多值得我们深入思考的问题。
一、ALEX研究设计之初便明确强调，研究方案没有效力去证明次要终点OS的任何显著统计学差异
对于从事肺癌诊疗工作的临床医生而言，ALEX研究的设计应该耳熟能详，但在部分细节上可能大家并未重点关注。从clinicaltrial官网上获取到的信息显示[5]，事实上，ALEX研究不允许克唑替尼组交叉至阿来替尼组，目的是保留该研究的潜力，以证明阿来替尼在OS中具有一定程度的治疗获益。进展后的长期生存以及后续治疗的混杂效应使得它很难检测到OS获益。因此在ALEX研究设计方案中，研究者多次明确强调，研究方案没有效力去证明次要终点OS的任何显著性统计学差异。
ALEX研究方案没有效力去证明次要终点OS的任何显著性统计学差异（来源参考文献5）
二、ALEX研究两组中位随访时间差异大，影响OS结局
本次ALEX研究公布的数据显示，阿来替尼组的中位随访时间48.2月，而克唑替尼组仅为23.3月[4]，两组相差巨大。在中位OS长达57.4个月的情况下，克唑替尼的随访时间仅为23.3个月（仅为阿来替尼随访时间的1/2），随访时间短会造成研究结果偏倚，影响OS结局。在同类型的研究中，不论是J-ALEX研究（中位随访时间：42.4 vs 42.2个月）[6,7]，还是PROFILE 1014研究（中位随访时间：45.7 vs 45.5个月）[8]，评估总生存结局时，两组的中位随访时间均相似。
三、ALEX研究进展后的治疗方案差异较大，克唑替尼序贯后代ALK TKI比例明显低于过往研究
ALEX研究中，当患者一线治疗疾病进展后，后续治疗方案由研究者根据当地实际情况（治疗药物的可及性）决定[9]。由于ALEX研究中心较多（98个），各地域药物可及性差异较大，例如ALEX研究于2014年开始，而阿来替尼于2018年才在中国获批上市，因此这种差异在很大程度上导致后续治疗方案选择的差异较大。从本次ASCO大会公布的后线治疗数据来看，阿来替尼组一线治疗后接受其他ALK TKI的比例为38.1%[4]，这与来自日本的Ⅲ期J-ALEX研究公布的39.8%[6,7]基本一致。但在克唑替尼组，两项研究的数据却相差巨大，ALEX研究中，克唑替尼组一线治疗后接受其他ALK TKI的比例为53.5%[4]，而J-ALEX研究则高达86.5%[6,7]。
ALEX研究中疾病进展后（包括有症状的恶化）的常见抗肿瘤治疗方案（来源参考文献4）
J-ALEX研究中疾病进展后的治疗（来源参考文献6）
除此之外，在真实世界研究中，克唑替尼进展后序贯其他ALK TKI的患者比例同样非常高，一项美国UCCC回顾性研究结果显示，在102例克唑替尼治疗进展的患者中，78.4%的患者序贯了后代ALK TKI，此部分患者的中位OS高达86个月[3]。由于ALEX研究中克唑替尼序贯其他ALK TKI的比例低于过往研究，因此可能直接导致阿来替尼组和克唑替尼组的OS差异过大。
另一方面，相比克唑替尼组，阿来替尼组一线治疗进展后序贯其他ALK TKI的比例较低，目前研究者尚未对其原因进行阐述。耐药突变位点对其他ALK TKI敏感性较低可能是其中原因之一，因此一线首选阿来替尼可能会降低后续选择ALK TKI的机会降低，更多患者可能需要接受化疗。
四、一线克唑替尼序贯后代ALK TKI为患者带来更长的OS获益，相比一线阿来替尼或更具优势
一线克唑替尼治疗进展后，事实上绝大多数患者能够序贯接受后代ALK TKI治疗，尤其当前国内药物可及性增加，第二代ALK TKI塞瑞替尼和阿来替尼均已经纳入医保，因此临床医生和患者更加关注的是一线克唑替尼序贯第二代ALK TKI能够为患者多长的OS获益。既往PROFILE 1014研究[8]的探索性分析结果显示，克唑替尼组中位随访时间为45.7个月时，一线克唑替尼序贯任何其他ALK TKI治疗的57例患者，从生存曲线上观察到，这部分患者的5年OS率约为75%。
一线克唑替尼序贯后代ALK TKI带来巨大的OS获益（来源参考文献8）
另外多项来自真实世界的研究结果显示，一线克唑替尼序贯后代ALK TKI的中位OS超过7年，如法国的IFCT-1302 CLINALK研究中，患者的中位OS为89.6个月[1]，日本WJOG9516L研究中克唑替尼序贯阿来替尼中位OS达到88.44个月[2],以及先前提到的美国UCCC回顾性研究[3]。而在ALEX研究中，一线阿来替尼的中位OS并不成熟，5年OS率为62.5%。同时更为关键的是，目前并未公布克唑替尼一线治疗后接受其他ALK TKI的这部分患者（53.5%比例）的OS数据，从现有的临床研究和真实世界研究数据来看，一线克唑替尼序贯后代ALK TKI或许相比一线阿来替尼能够带来更长的OS获益，当然我们希望ALEX研究后续能够公布此部分患者的OS数据，给出最终的答案。
五、随访时间增加后，阿来替尼组3～5级/严重不良事件在增加
本次ASCO大会上，ALEX研究的安全性数据得到更新[4]（数据截止2019年11月29日），与ALEX研究先前在《新英格兰医学杂志》公布的安全性数据[10]（数据截止2017年2月9日）相比，随着随访时间的延长，阿来替尼组患者严重不良事件的发生率（39% vs 28%）、3～5级不良事件的发生率（52% vs 41%）均在增加。当然，这与阿来替尼的中位治疗持续时间在增加相关（28.1 vs 17.9个月）。
ALEX研究安全性数据（数据截止2019年11月29日；来源参考文献4）
ALEX研究安全性数据（数据截止2017年2月9日；来源参考文献10）
ALK阳性晚期NSCLC一线治疗药物的选择一直是临床探讨的热点，ALEX研究对于临床实践的影响重大。对于临床医生而言，不论是ALEX研究，还是其他研究，当面对最新研究数据时，需要进行更多的思考，从多角度、更加全面地去对研究进行解读，既肯定研究积极的一面，同时也要深入挖掘容易被忽视的问题。
1.Duruisseaux M，Besse B，Cadranel J，et al.Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK):a French nationwide cohort retrospective study[J].Oncotarget,2017,8(13):21903-21917.
2.Watanabe S,Yamanaka T,Ito K,et al.The sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real world data of 840 patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.06.
3.Pacheco JM,Gao D,Smith D,et al.Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage Ⅳ ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2019,14(4):691-700.
4.Peters S,Mok T,Gadgeel SM,et al.Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase Ⅲ ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC[EB/OL].ASCO 2020, abstr 9518.
5.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02075840?term=NCT02075840&draw=2&rank=1
6.Seto T,Nishio M,Hida T,et al.Final PFS analysis and safety data from the phase Ⅲ J-ALEX study of alectinib (ALC) vs. crizotinib (CRZ) in ALK-inhibitor naïve ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC)[EB/OL].ASCO 2019,abstr 9092.
7.Nakagawa K,Hida T,Nokihara H,et al.Final Progression-Free Survival Results From the J-ALEX Study of Alectinib Versus Crizotinib in ALK-positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J].Lung Cancer,2020,139:195-199.
8.Solomon BJ,Kim DW,Wu YL,et al.Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2251-2258.
9.Mok T,Camidge DR,Gadgeel SM,et al.Updated Overall Survival and Final Progression-Free Survival Data for Patients With Treatment-Naïve Advanced ALK-positive Non-Small-Cell Lung Cancer in the ALEX Study[EB/OL].Ann Oncol,2020 May 11;S0923-7534(20)39796-9.
10.Peters S,Camidge DR,Shaw AT,et al.Alectinib Versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.
排版编辑：细胞田
苏公网安备32059002004080号
