首页 > 文章详情

【2020 ASCO】INVICTUS新增生活质量分析报道——疗效和生活质量双重受益闪获NCCN指南推荐

2020年06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

虽然因新冠疫情影响，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在线上举行，但丝毫没有影响新进展、新资讯的传递和肿瘤界医生的学习热情，胃肠间质瘤（GIST）领域的研究进展频出。其中，备受关注的Ⅲ期INVICTUS研究，继2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布疗效和安全性数据之后，今年的ASCO大会，研究者又以壁报形式展现了INVICTUS研究的安全性结果以及脱发和手足综合征（PPES）对患者报告结果（PRO）的影响，显示脱发和PPES并未对生活质量造成不利影响。值得指出的是，基于INVICTUS研究的结果，在2020年5月28日最新发布的《NCCN 软组织肉瘤临床实践指南》2020 V2.版中，Ripretinib被推荐作为不可切除或转移性GIST患者的四线标准治疗。【肿瘤资讯】有幸邀请到天津市肿瘤医院梁寒教授就这部分内容与读者分享。

梁寒

教授、主任医师

天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科科主任
中国抗癌协会理事
天津抗癌协会理事
中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员

INVICTUS是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究，这项研究在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中评估Ripretinib对比安慰剂治疗的疗效和安全性。入组患者按2∶1 随机分配接受Ripretinib 150 mg qd（28天为1个治疗周期）或安慰剂治疗，由独立评估委员会评估进展后：Ripretinib组患者可以继续接受Ripretinib150 mg bid或Ripretinib150 mg qd治疗或停止治疗；安慰剂组患者交叉接受Ripretinib 150 mg qd治疗或停止治疗（图1）。主要研究终点为独立评估委员会评估的无进展生存期（PFS）；次要研究终点包括客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。

1591251997(1).jpg

图1. INVICTUS研究设计

INVICTUS研究主要终点显示，Ripretinib与安慰剂相比，可显著改善中位PFS（6.3个月 vs 1个月；HR =0.15；P<0.0001），并带来有临床意义的中位OS延长（15.1个月 vs 6.6个月；HR=0.36；名义P值=0.0004）。此外，Ripretinib的安全性良好。本届ASCO大会上，研究者进一步报道了Ripretinib的安全性以及脱发和手足综合征（PPES）对患者PRO的影响。

INVICTUS研究PRO数据和安全性概况在本次ASCO大会报道

在INVICTUS研究中，129例患者按2∶1随机接受每日一次Ripretinib150mg（n=85）或安慰剂（n=44）；1例患者没有接受药物治疗。使用欧洲五维健康表【EuroQol-5D(EQ-5D-5L)】和欧洲癌症治疗研究组织开发的生活质量测定量表【EORTC QLQ-C30】评估PRO。EQ-5D-5L为视觉模拟量表（VAS),在垂直视觉模拟量表上记录自己的健康状况，范围从0（可想象的最糟糕健康状况）到100（可想象的最好健康状况）。EORTC QLQ-C30从躯体功能、角色功能、总体健康状况（问题C29）和总体生活质量（C30）4个维度对患者进行评估。

治疗过程中脱发和PPES并不会随时间推移而加重

在Ripretinib组，44例（52%）患者出现脱发，18例（21%）患者出现PPES；无患者发生3/4级脱发。在Ripretinib组，21%的患者报告了PPES；无患者发生3级PPES。导致调整剂量的TEAE发生率显示，Ripretinib组分别有8.2%、24%和7.1%患者发生导致治疗终止、给药中断或剂量减少的TEAE，安慰剂组分别有12%、21%和2.3%。在44例接受Ripretinib治疗并出现脱发的患者中，77%（34/44）患者报告其严重程度为1级；在18例接受Ripretinib治疗并出现PPES的患者中，61%（11/18）患者报告其严重程度为1级，见表1。此外，在接受Ripretinib治疗的患者中，首次发生脱发和PPES与达到最严重程度级别的中位时间是接近或一致的（图2）。提示在治疗过程中脱发和PPES并不会随时间推移而加重。

表1. Ripretinib组和安慰剂组安全性分析汇总

1591252711(1).jpg 1591252736(1).jpg

图2. 脱发和PPES首次出现与出现最严重级别的中位时间

接受Ripretinib的患者无论是否发生脱发和PPES，患者生活质量各项指标均可维持稳定

研究同时采用GEE分析（GEE，广义估计方程）接受Ripretinib治疗后出现脱发和PPES与5项PRO测量值之间的关系。在重复测量分析中，脱发患者的5项PRO在数值上有改善趋势。脱发的发生与自我报告的总体生活质量的改善趋势有关（与无脱发相比，P=0.03）； PPES与5项PRO测量值之间无相关性。此外，接受ripretinib的患者无论是否发生脱发和PPES，患者生活质量各项指标和视觉模拟评分均可维持稳定。见图3。

1591253192(1).jpg

图3. 无论是否发生脱发和PPES，患者生活质量各项指标均可维持稳定

1591253350(1).jpg

图4. 无论是否出现脱发和PPES，EQ-5D-5L VAS均维持稳定

NCCN指南更新：推荐Ripretinib作为不可切除或转移性GIST患者四线治疗优选方案

在2020年5月28日最新发布的《NCCN 软组织肉瘤临床实践指南》2020 V2.版中，Ripretinib推荐作为不可切除或转移性GIST患者的四线标准治疗（图5）。在5月15日，美国FDA已经批准Ripretinib用于治疗既往接受过包括伊马替尼在内3线或3线以上的酪氨酸激酶抑制剂治疗的成人GIST晚期患者。这是唯一一个经FDA批准且被NCCN指南推荐的GIST四线治疗药物。

1591253406(1).jpg

图5. NCCN指南推荐Ripretinib作为不可切除或转移性GIST患者四线治疗优选方案

专家点评

GIST是一种罕见的肉瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1%~2%。超过85%的GIST患者发生受体酪氨酸激酶（KIT）或血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）的激活突变。既往在三线治疗耐药后，患者无标准治疗方案。Ripretinib是一种新型的口服KIT和PDGFRA开关控制抑制剂，可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式。在Ⅲ期INVICTUS 研究中，Ripretinib较安慰剂获得了PFS和OS的双重获益。而晚期GIST的治疗，药物进展缓慢，继伊马替尼20年前在中国上市后，舒尼替尼、瑞戈非尼因疗效获益有限，安全性、耐受性的问题无法全面满足临床需求，而VOYAGER研究的失败更是让avapritinib被FDA拒绝GIST四线适应症申请。Ripretinib基于良好的生存和安全性数据，迅速获得了FDA权威获批和NCCN指南优选推荐。今年ASCO公布的这项壁报分析显示，该研究中脱发和PPES的发生率虽然＞20%，但程度较轻，均为1~2级，而且开始发生的时间和达到最严重程度的时间几乎一致，这表明症状并未随治疗时间的延长而加重。当以脱发和PPES分层进行分析时，接受Ripretinib治疗患者的生活质量各项指标和视觉模拟评分均可维持稳定，换言之，脱发和PPES并对生活质量造成不利影响。而基于此前报道的今年ASCO的INVICTUS研究的另一项生活质量报道*，提示患者生活质量较安慰剂组获得持续稳定的改善。 Ripretinib对于晚期的GIST患者，能够兼顾疗效、安全性和生活质量，期待Ripretinib能够早日在中国上市，造福广大中国GIST患者。

*【2020 ASCO】INVICTUS研究生活质量评估：Ripretinib为晚期GIST带来疗效和生活质量的双重获益

参考文献

1. Von Mehren M, Serrano C, Bauer S, et al. INVICTUS: A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ripretinib as ≥4th-Line Therapy In Patients With AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS (GIST) Who have Received Treatment With Prior Anticancer Therapies (NCT03353753). 2019 ESMO, LBA87.

2. George S, Heinrich M C, Zalcberg J, et al. Safety profile of ripretinib, including impact of alopecia and palmar plantar erythrodysesthesia syndrome (PPES) on patient reported outcomes (PROs), in ≥4th line advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): Analyses from INVICTUS. 2020 ASCO, abstract 11539.

ZMCNNP20200603008

Expire Date 2021/06/03

责任编辑：Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Frank