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【2020 ASCO】INVICTUS研究生活质量和安全性分析：进一步证实Ripretinib耐受性良好

2020年05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随机、双盲的国际多中心Ⅲ期研究INVICTUS在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼）的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者中对比了Ripretinib（DCC-2618）和安慰剂治疗，研究达到主要终点，Ripretinib显著延长无进展生存期（PFS；中位PFS 6.3个月 vs 1.0个月）和总生存期（OS；中位OS 15.1个月vs 6.6个月）。基于这一结果，近期，FDA批准Ripretinib用于晚期GIST四线或以上治疗。在即将到来的2020 ASCO大会上，研究者将分别在两个壁报中进一步报道INVICTUS研究的PRO（患者报告结果）和安全性分析结果，【肿瘤资讯】有幸邀请到浙江大学附属第一医院的于吉人教授，就这部分内容与读者分享。

于吉人

主任医师

现任浙江大学附属第一医院胃肠外科主任
中国医师协会上消化道外科医师委员会副主任委员
中国医师协会胃肠道间质瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会外科学组副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会常务委员
浙江省医学会外科学分会副主任委员
浙江省抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会胃肠道间质瘤专业委员会主任委员
主持和参与多项国家自然科学基金、多项省部级科研项目，近5年来发表SCI论文20余篇

（壁报11535）PRO分析：Ripretinib改善患者的生活质量评分^[1]

研究者采用欧洲五维健康表[EQ-5D-5L(EQ5D)]和欧洲癌症治疗研究组织开发的生活质量测定量表[EORTC QLQ-C30(C30)]收集PRO（患者报告结果）指标。采用ANCOVA模型对比两组基线至第2周期第1天（C2D1）时PRO变化情况。PRO评估包括以下指标：EQ5D 视觉模拟评分法（VAS），C30躯体功能（PF）和角色功能（RF）量表（评分0~100，分值越高越好）,C30整体健康状态和整体生活质量（QoL）。

表1. INVICTUS研究生活质量评估（基线至C2D1）

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129例随机患者中，共128接受研究药物治疗。VAS：视觉模拟评分法，PF：躯体功能, RF：角色功能，QOL：生活质量。

以上PRO数据评估显示，与安慰剂联合最佳支持治疗对比，Ripretinib用于晚期GIST患者，可以改善角色功能和躯体功能以及VAS，同时整体健康和整体QoL维持稳定。

（壁报11539）安全性分析：脱发和手足综合征未对QoL造成不利影响^[2]

INVICTUS研究中，发生率＞20%的不良事件（AE）包括脱发和手足综合征（PPES），而这两种AE均与QoL相关，因此研究者探索性分析了脱发和手足综合征对QoL的影响。

采用常见不良事件评价标准4.0版（CTCAE v4）对AE进行分级，采用EQ-5D-5L（EQ5D）和EORTC QLQ-C30（C30）收集PRO。采用重复测量模型评估Ripretinib组患者中，脱发和手足综合征对5个PRO指标（EQ5D 视觉模拟量表，C30躯体功能和角色功能，C30整体健康状态和整体QoL问卷）的影响。在进行分析的过程中，校正了性别、基线时的脱发/PPES和ECOG PS评分。

表2. INVICTUS研究脱发和PPES分析

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*名义P值，不具统计意义。

安全性分析显示，采用重复测量模型分析显示，脱发患者PRO评分随时间推移有所改善，脱发与整体QoL改善相关（P＜0.05）。PPES与PRO评分未见相关（P＞0.05）。

这一研究结果显示，Ripretinib总体的安全性和耐受性良好。根据脱发和PPES进行分层分析，患者报告的功能、整体健康状态和整体QoL在治疗过程中维持稳定。无论是脱发还是PPES，开始发生的时间和达到最严重程度的时间几乎是一致的，这表明症状并未随时间的推移而进行性加重。换言之，脱发和PPES是可管理的，并不会对患者的功能、整体健康状态和QoL造成不利影响。

专家点评

多线治疗进展的胃肠道间质瘤（GIST），表现为KIT的原发突变与继发突变同时存在。KIT突变的异质性，是晚期GIST患者对现有治疗耐药的主要原因。虽然目前批准的激酶抑制剂可以抑制KIT和PDGFRA（导致GIST肿瘤发生发展的激酶）中某些原发和继发耐药突变，但无法抑制所有已知突变。Ripretinib是一种新型的开关控制抑制剂，通过抑制开关口袋和活化环的双重作用，可以广泛抑制KIT和PDGFRA中已知的全部原发和继发突变，包括KIT基因的外显子9、11、13、14、17、18突变和PDGFRA基因外显子12、14、18突变。

INVICTUS是一项在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究，患者按2∶1 随机分配接受Ripretinib 150 mg qd或安慰剂治疗，由独立评估委员会根据mRECISTv1.1评估疗效，主要研究终点为独立评估委员会评估的无进展生存期（PFS）；次要研究终点包括客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。

2019年8月13日Deciphera公司宣布INVICTUS研究达到PFS主要终点。2019年ESMO会议上，研究结果在大会进行口头报告。主要研究终点分析显示，与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%，中位PFS为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月（HR=0.15，P<0.0001），中位OS 15.1个月，安慰剂组6.6个月（HR=0.36，P=0.0004），在所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益^[3]。基于这一研究结果，2020年5月，美国FDA批准Ripretinib用于接受过三种及以上药物治疗的GIST。

既往，在经过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼三线标准治疗后，GIST患者往往面临无药可医的困境，Ripretinib的获批为接受过多线治疗耐药的患者带来了希望和转机。从外科医生角度，靶向治疗的患者，要关注的不仅仅是疗效，药物的安全性和耐受性也是重要的考虑因素。此次ASCO报道的两项INVICTUS研究中关于Ripretinib生活质量的数据显示，Ripretinib安全性和耐受性良好，使用Ripretinib治疗可以改善患者的生活质量。关注的脱发和PPES不良反应不随治疗时间延长而加重，不影响生活质量。这两项壁报为临床使用Ripretinib的耐受性提供了进一步的证据支持。

参考文献

[1] Heinrich M C, George S, Zalcberg J R, et al. Quality of life (QoL) and self-reported function with ripretinib in ≥4th-line therapy for patients with gastrointestinal stromal tumors (GIST): Analyses from INVICTUS. 2020 ASCO, abs 11535.

[2] George S, Heinrich M C, Zalcberg J R, et al. Safety profile of ripretinib, including impact of alopecia, and Palmar-Plantar Erythrodysesthesia Syndrome (PPES) on patient-reported outcomes (PROs), in ≥ fourth-line advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): Analyses from INVICTUS. 2020 ASCO, abs 11539.

[3] von Mehren M, Serrano C, Bauer S, et al. INVICTUS: A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ripretinib as ≥4th-Line Therapy In Patients With AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS (GIST) Who have Received Treatment With Prior Anticancer Therapies (NCT03353753). 2019 ESMO, abstract LBA87.

ZMCNNP20200526006

Expire Date 2021/05/26

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank