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百例达人秀vol.18阿扎胞苷联合BCL-2抑制剂治疗老年急性髓系白血病一例

2020年05月18日

病例分享：胡丽娜

点评专家：吴俣

作为一种去甲基化药物，阿扎胞苷（AZA）在临床试验和真实世界治疗急性髓系白血病（AML）中均显示出良好疗效。除了单药治疗外，AZA与其他药物的联合治疗在AML中也取得了重大进展。体外研究显示，AZA联合BCL-2抑制剂维奈托克（VEN）可显著促进AML细胞系凋亡。前瞻性临床试验提示HMA联合VEN治疗老年初治AML起效迅速且安全有效。该患者诊断AML-M4（伴IDH2、CSF3R、RUNX1、STAG2突变）（预后不良组），治疗前合并严重肺部感染。应用传统化疗风险极大，综合评估后采用AZA+VEN方案治疗。治疗1疗程后即达到完全缓解（CR），后继续予3疗程AZA+VEN治疗，期间患者一直为CR状态；同时患者耐受性好，未发生严重感染及其他非血液学不良反应。此例提示AZA联合VEN治疗老年AML起效迅速，安全有效，值得临床推广。

临床资料

基本情况

患者，女性，67岁，因 “咳嗽5天，发热2天”入院。查体：胸骨压痛，牙龈肿胀，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音。

初诊资料及治疗情况

血常规：WBC 5.97×10⁹/L，RBC 1.23×10¹²/L，HGB 44g/L，PLT 61×10⁹/L。

凝血功能、生化指标正常。

肺部CT：肺部渗出明显，考虑感染。

骨髓细胞学涂片：AML-M4。

骨髓流式：72.3%细胞（占有核细胞）表达CD7、CD13、CD117、CD64、CD11c、CD33、CD38、MPO；部分表达CD36、CD15、HLA-DR，不表达CD10、CD16、CD14、CD11b、CD56;为异常髓系原始细胞。

染色体核型：46，XX[13]。

基因突变：IDH2、CSF3R、RUNX1、STAG2突变阳性。

诊断: 1 AML-M4（伴IDH2、CSF3R、RUNX1、STAG2突变）

2、肺部感染

治疗方案及疗效评价

抗感染治疗：患者入院后高热，呼吸急促，血氧饱和度90%，予抗感染治疗。
抗白血病治疗：患者感染重，采用传统细胞毒药物化疗风险极大，综合评估后采用阿扎胞苷（AZA）联合维奈托克（VEN）方案治疗，具体为AZA 75mg/m² d1-7；VEN 100mg d1，200mg d2,300mg d3，400mg d4-28。1疗程后复查血常规：WBC 4.32×10⁹/L，HGB 103g/L，PLT 121×109/L。骨髓形态提示完全缓解（CR）。骨髓流式提示白血病残留0.3%。疗效评估：CR。
继续以AZA+VEN方案治疗3疗程，复查提示持续CR。

专家点评

AML是一种老年性疾病，中位诊断年龄为67岁。随着人口老龄化进展，这部分人群越来越多，因此老年AML的治疗也越来越受到关注。老年AML患者因临床状态多较差、不良预后因素多、正常造血干细胞数量相对减少等原因，同样的化疗方案，老年AML患者的治疗效果较年轻AML患者差，并且副作用更多。文献报道，老年AML标准剂量细胞毒药物诱导化疗CR率为45%~60%，早期病死率为17%~25%，中位总生存时间（OS）仅为5~10个月，而姑息治疗生存时间1~3个月，5年生存率为6%～12%^[1]。

对于老年AML的治疗选择，应根据患者的一般状态及预后因素进行预后分层，选择个体化的治疗方案，以改善其生存和生活质量。抑癌基因的异常甲基化在AML的发生发展中起了重要作用。AZA是目前已获批的一种去甲基化药物。3期临床试验AZA-AML-001在年龄 ≥ 65 岁且骨髓原始细胞比例＞30%的初治AML患者中比较了AZA和传统治疗的疗效，结果显示AZA和传统治疗的CR/CRi（完全缓解伴血象不完全恢复）率为28%和25%，中位OS为10.4月和6.5月，1年生存率为46.5%和34.2% ^[2]。Pleyer等^[3]在奥地利阿扎胞苷登记系统中选取了407例初治AML患者，将其中与AZA-AML-001研究纳入标准相同患者（001-like）的数据与AZA-AML-001中AZA治疗患者的数据进行比较，结果发现两队列中患者的中位OS为10.8月和9.9月。两队列中所有患者的中位OS为10.3月，1年生存率为45.8%。此外，Pleyer等还比较了407例初治AML患者中符合AZA-AML-001研究纳入标准患者与符合WHO关于AML诊断标准患者的数据，结果发现这两队列患者的中位OS分别为10.8和11.8月。因此，AZA在临床试验和真实世界治疗AML中均显示出良好疗效。

AZA单药是目前老年AML常用治疗选择，尤其是不适合强化疗及行异基因造血干细胞移植的患者。除了作为单药治疗AML外，AZA与其他药物的联合也引起了广大研究者的兴趣，尤其与不同作用机制的新药联合。体外研究显示VEN这种高选择的BCL-2抑制剂可迅速诱导AML细胞系凋亡^[4]。AZA联合VEN在体外可显著促进AML细胞系凋亡^[5]。DiNardo的一项Ib/II临床试验^[6]研究了VEN联合AZA或地西他滨（DAC）治疗初治老年AML的疗效及安全性。研究共纳入145例患者，中位年龄为74岁。最常见的不良反应为血液学不良反应。由于治疗前存在血细胞减少的患者也纳入了血液学不良反应分析，因此，许多血液学不良归因于疾病本身。其他非血液学不良反应发生率较低且可控，约一半的患者有恶心、腹泻和便秘等消化道症状，均为1～2级，无需停药。总体有效率为67%，37%为CR，30%为CRi。中位起效时间为1.2月，中位随访15.1月，中位OS为17.5月，中位疗效持续时间（DOR）为11.3月。因此，VEN联合HMA在老年AML治疗中有良好的疗效和安全性，且起效迅速。

该患者为老年女性，明确诊断为AML-M4（伴IDH2、CSF3R、RUNX1、STAG2突变），预后危险分级为预后不良组。患者合并严重肺部感染，应用传统细胞毒化疗药物治疗风险极大，综合评估后采用AZA+VEN方案治疗。治疗1个疗程后即达到CR，后继续给予3疗程AZA+VEN，期间患者一直为CR状态。治疗期间，该患者耐受性好，未发生严重感染及其他非血液学不良反应。另外，在长期的治疗过程当中，应注意副作用的处理，包括腹泻、白细胞减少、骨髓抑制等。其次，国外发表的文章，真实世界研究的VEN单用或者是联合其他药物有原发耐药和继发耐药的问题，所以这个病人在治疗一段时间以后如果出现耐药，下一步应该如何处理，就需要结合她新的预后基因突变的情况。最后，阿扎胞苷联合BCL2抑制剂从国际国外的临床研究来看，早期缓解的时间会提前，可能一个疗程就能达到完全缓解，这是以前单药治疗达不到的，还有就是CR率会增加，比以前单用去甲基化药物的CR率更高。

此例提示AZA联合VEN治疗老年AML起效迅速，且安全有效，值得临床推广。

参考文献

1. Estey EH. How I treat older patients with AML. Blood. 2000;96:1670-1673.

2. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126:291-299.

3. Pleyer L, Dohner H, Dombret H, et al. Azacitidine for Front-Line Therapy of Patients with AML: Reproducible Efficacy Established by Direct Comparison of International Phase 3 Trial Data with Registry Data from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT Study Group. Int J Mol Sci. 2017;18.

4. Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia. Cancer Discov. 2014;4:362-375.

5. Bogenberger JM, Delman D, Hansen N, et al. Ex vivo activity of BCL-2 family inhibitors ABT-199 and ABT-737 combined with 5-azacytidine in myeloid malignancies. Leuk Lymphoma. 2015;56:226-229.

6. DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133:7-17.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-Goo

2020年05月20日

夏乐敏

上海市宝山区中西医结合医院 | 血液肿瘤科

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2020年05月20日

夏乐敏

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