2019年5月，第二代EGFR TKI达可替尼在中国获批用于表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变（19号外显子缺失突变或21号外显子L858R 突变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。达可替尼在国内上市1年之际，【肿瘤资讯】特别采访到南通大学附属医院呼吸与危重症医学科的刘华教授，分享达可替尼的临床用药经验。
南通大学附属医院 呼吸与危重科副主任、 主任医师、副教授，医学博士、硕士研究生导师
教育部学位论文评审专家委员会委员
江苏省医学会呼吸病学分会委员、哮喘学组学术秘书、江苏省医师协会呼吸医师分会委员、江苏省医师协会变态反应医师分会委员
国家自然科学基金一审专家、AME学术沙龙委员
中国医协会呼吸康复专委会、慢阻肺分会常务理事、介入微创分会常务委员
江苏省呼吸康复专委会常务委员
江苏省第一批“卫生拔尖人才”
江苏省”333”及南通市“226”高层次人才工程培养对象
JTD、ATM杂志section editor
担任Thorax、JTD、CJCR、Renal Failure、GS、TLCR、QIMS等SCI杂志审稿专家
《临床与病理杂志》中青年编委/审稿专家
美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）访问学者
发表SCI论文10余篇，出版专著一部。
达可替尼在EGFR 21 L858R突变和亚洲人群的治疗中具有明显优势
刘华教授：EGFR TKI的临床应用为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来了新希望，特别是总生存时间（OS）的延长，然而，EGFR不同突变类型和不同人种的患者从EGFR TKI获益并不一样。EGFR基因突变主要分为两大类，第一类是经典突变（常见突变），包括19号外显子缺失突变（19Del）和21号外显子L858R置换突变（21 L858R）；第二类是非经典突变（罕见突变）。
从既往的临床研究数据和临床经验来看，EGFR TKI对19Del患者的疗效较为显著，但对21 L858R患者的疗效并不理想，有文献认为其疗效与传统化疗的差距不大。其中第一代EGFR TKI治疗21 L858R突变患者未显示出显著的疗效，而根据2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的FLAURA研究的OS结果[1]，第三代EGFR TKI奥希替尼尽管在总体人群的中位OS达38.6个月，但在21 L858R人群中，相比第一代的吉非替尼/厄洛替尼，并未带来明显的OS获益。除此之外，奥希替尼在亚裔人群中，同样未带来OS的获益。
而第二代EGFR TKI达可替尼，相比第一代EGFR TKI、第二代的阿法替尼，以及第三代的奥希替尼，具有其独特的优势。第一代EGFR TKI，相比传统化疗，带来了显著的无进展生存期（PFS）的获益，但并未显示出OS获益。从ARCHER 1050研究结果[2-3]来看，达可替尼相比吉非替尼作为一线治疗为患者带来了显著的PFS获益（中位PFS：14.7 vs 9.2个月，HR=0.59，P＜0.0001），同时达可替尼的PFS获益转化为OS获益，且随着随访时间延长，OS获益更加明显（中位OS：34.1 vs 27.0个月，HR=0.748，双侧P=0.0155）。另外对于21 L858R突变人群（中位OS：32.5 vs 23.2个月，HR=0.665，双侧P=0.0203）和亚洲患者（中位OS：37.7 vs 29.1个月，HR=0.759，双侧P=0.0457），均带来OS获益。
另一方面，LUX-Lung 7研究将阿法替尼与吉非替尼进行头对头研究，研究结果显示阿法替尼相比吉非替尼具有PFS优势，但未能转化为OS的获益，同时在PFS方面仅有0.1个月的延长（中位PFS：11.0 vs 10.9个月），差异并不显著。对于第三代药物奥希替尼，虽然在总体人群中有OS获益，但OS数据在亚洲人群中无显著差异。而达可替尼在亚洲人群中不仅具有明显的PFS优势，还能转化为OS的优势。因此，对于EGFR不同突变类型，尤其是21 L858R人群，以及亚洲患者的治疗，达可替尼具有明显的优势。
EGFR TKI联合治疗应关注安全性问题和后续治疗选择
刘华教授：靶向治疗的应用是肿瘤治疗发展史上里程碑式的进步，然而对于存在基因突变的肺癌治疗，目前仍不能达到肿瘤慢病化，除了我们所谓的“钻石突变”——ALK基因融合阳性，这类患者接受靶向治疗后能获得较长的生存期。但是对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，尽管生存期已有突破，但最终会出现耐药问题，因此临床工作者尝试开展联合治疗，其中有一些经典的临床研究，例如在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的NEJ009研究[4]，吉非替尼联合化疗的中位OS达到了50.9个月。但是在积极肯定其OS阳性数据的同时，也要关注不良反应和安全性问题。
NEJ009研究的安全性数据显示，吉非替尼联合化疗组的3级以上不良事件的发生率高达65.3%。其实，不管化疗、靶向治疗，还是抗血管生成治疗、免疫治疗等，安全性一直是临床医生关注的问题，尤其是3级以上不良反应的发生会导致肿瘤治疗的终止。因此，对于“T+C”（EGFR TKI+化疗）的联合，不良反应的跟踪尤为重要。NEJ009研究包括意向性人群（ITT人群）和实际人群（PP人群），最后试验数据较为理想并在JCO杂志发表，但是我们也留意到一些随访中缺失的人群数据，其实与其毒副反应和安全性有密切的关系，当然，我们并不能否认NEJ009研究对EGFR TKI联合化疗的探索所取得的积极意义。
第二类联合主要是EGFR TKI与抗血管生成治疗（T+A）的联合，这类联合在安全性方面似乎比“T+C”的联合要好一些。JO25567研究、RELAY研究和一些真实世界研究的安全性数据也是我们需要关注的，这些大型Ⅲ期临床研究表明T+A联合同样存在一定的安全性问题，不良反应发生率也较高，但安全性较T+C相对好一些。
另外，对于联合治疗，无论是“T+A”还是“T+C”，我们都要考虑后续的治疗方案。以往的研究数据显示：第一代、第二代的EGFR TKI耐药患者中有约一半以上出现T790M突变，但是“T+A”联合治疗后，T790M突变的发生率似乎呈下降趋势[5-7]，后续应用第三代药物的机会较少，患者后期的治疗选择相对匮乏，一般只能应用化疗，给后续的治疗带来很大的困难。
除此之外，由于EGFR突变是免疫治疗的负向调节基因，因此EGFR TKI与免疫治疗的联合较少，但是这并不代表后续治疗不能应用免疫治疗。在第三代药物耐药后，除了化疗，未来或许能应用免疫治疗进行后续治疗。如今多项大型临床研究正在开展，包括IMpower 150研究、CheckMate 722研究和KEYNOTE 718研究等。所以，在联合治疗时不仅要关注安全性和耐受性，同时要考虑联合治疗后的后续治疗选择。如果联合治疗改善了患者的PFS，但没有后续的治疗手段，总体的OS获益将会很差。
达可替尼上市较晚，在临床中的应用仍需积累更多经验
刘华教授：美国FDA和中国NMPA批准的达可替尼的适应证都是19号外显子缺失突变和21号外显子L858R错位突变局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，临床医生在选择药物时首先应根据适应证选择。如果个别病例需要考虑跨适应证用药，要与患者家属进行充分的沟通。在临床使用上，我们要考虑安全性问题，同样是EGFR TKI，第一代、二代、三代药物的临床安全性是有区别的。表皮生长因子是广泛分布于人体各个组织器官的，因此EGFR TKI的毒副反应首先体现在皮肤粘膜、上皮粘膜和消化道粘膜等。与第一代药物相比，达可替尼在皮肤粘膜的副作用较大，如口腔溃疡、腹泻等，但对实质性器官的损伤如肺纤维化、肝功能损伤等更小。还有，我们可以看到，在与达可替尼同样有着不错PFS和OS数据的第三代药物奥希替尼，也不可避免地有EGFR TKI共性的不良反应，同时还会个体化地作用于心肌的毒副反应，如QT周期延长、慢性心力衰竭的发生等。总体来说，达可替尼的不良反应易发觉，整体的安全性较好管理，同时对亚洲人群具有OS优势。但是在临床推广方面，由于达可替尼上市时间并不长，很多呼吸科和肿瘤科的医生对这个药物的特点仍不太了解，仍需要更多临床实践的积累。
PP-DAC-CHN-0162, Expiration Date:2021-4-14
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3.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.
4.Hosomi Y,Morita S,Sugawara S,et al.Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor:NEJ009 study[J].J Clin Oncol,2020,38(2):115-123.
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