2019年5月，第二代EGFR TKI达可替尼在中国获批用于表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变（19号外显子缺失突变或21号外显子L858R 突变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。目前达可替尼在国内上市已超过1年，近期【肿瘤资讯】特别采访到南昌大学第一附属医院肿瘤科的熊建萍教授，探讨EGFR突变阳性晚期NSCLC患者治疗策略的优化，分享达可替尼的临床用药经验。
主任医师 二级教授 博士生导师
南昌大学第一附属医院肿瘤科主任
南昌大学第一临床医学院肿瘤学教研室主任
中国抗癌协会姑息和康复专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
江西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
江西省抗癌协会副理事长
江西省医学会肿瘤专业委员会副主任委员
江西省医师协会肿瘤专业委员会副主任委员江西省干部保健专家
研究方向：消化系统肿瘤的诊断与治疗，以及药物临床试验与转化研究
以第一作者或通讯作者发表论文50余篇，累积影响因子>60分。
主持国家自然科学基金3项，其余省级项目10余项。
参与编写专著《肿瘤综合治疗学》，共参编专著4部。
EGFR TKI为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来巨大获益
熊建萍教授：目前对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，在治疗上EGFR TKI已经呈现“三代同堂”的局面，临床中大家几乎每天都会面临要做出选择的问题。作为肿瘤科医生，面对“三代同堂”，其实是最纠结的，也是感到十分欣慰的。因为在过去，我们并没有认识到EGFR TKI在这部分人群中能够起到如此大的治疗作用。在2000年左右，我们开始有了第一代的EGFR TKI，给EGFR突变阳性的晚期NSCLC带来明显的获益。对于当时的情景，我依然记得非常清晰，患者上午用药后，下午呼吸情况得到改善，从治疗取得疗效，因此确实令人印象深刻。
第一代EGFR TKI在临床上已经应用超过10年时间，为患者带来了巨大的获益，人类在不断争取更多新的进步，技术的进步让第二代和第三代EGFR TKI应运而生。
第一代EGFR TKI的作用特点为可逆性、非选择性抑制EGFR。而第二代药物为不可逆性，结合力和抑制力更强，并且是泛HER受体家族阻断剂，不仅可以抑制EGFR(HER-1)靶点，还可抑制HER家族的其他类型受体（HER-2、HER-4），因此阻断能力更强。另外临床前研究显示，相比第一代和第三代药物，第二代药物在药代动力学方面具有更低的IC50值[1]，因此对EGFR敏感突变的抑制活性更强，特别体现在对肿瘤的控制能力上。第三代药物可特异性抑制EGFR突变，对EGFR T790M突变具有特异性，与突变型EGFR为不可逆性共价结合。因此这三代的EGFR TKI从作用机制到临床应用，还是存在一定差异的。
达可替尼序贯第三代EGFR TKI的“2+3模式”或许是患者的最优治疗选择
熊建萍教授：对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，现在可选择的治疗武器很多，因此需要进行合理的排兵布阵，以便让患者能够获得最长的生存获益，而临床研究的数据是当前我们选择治疗最重要的依据，因此我们可以回顾一下过往的临床研究结果。
EGFR TKI单药治疗的临床研究结果显示，第一代EGFR TKI的中位无进展生存期（PFS）在10个月左右。第三代的奥希替尼在一线治疗中有比较好的表现，FLAURA研究结果显示，奥希替尼的中位PFS达到18.9个月（研究者评估）[2]。第二代的药物包括达可替尼和阿法替尼，在LUX-Lung 7研究中，阿法替尼的中位PFS只有11.0个月[3]，而ARCHER 1050研究结果则显示，达可替尼的中位PFS达到14.7个月（研究者评估中位PFS为16.6个月）[4]，并且在中国亚组中，研究者评估的中位PFS达到18.4个月[5]，这样的结果确实令人眼前一亮。在选择一线治疗药物时，PFS和总生存期（OS）都是我们重要的参考因素，从中可以看到，第二代的达可替尼和第三代的奥希替尼，应该是要优于第一代药物的。
那么我们应该选择第二代，还是第三代药物作为一线治疗呢？这其中需要结合更多因素，包括临床研究，以及药物的耐药机制。从过往的一些研究中我们看到，在选择第三代药物作为一线治疗时，其耐药会变得复杂，后续还没有更多好的治疗办法来给患者带来获益。而如果选择第一代或第二代药物作为一线治疗时，大概超过50%的患者会出现T790M突变，后续能够接受第三代EGFR TKI，获得肿瘤的缓解和更好的生存。因此在一线治疗的布局上，我们需要注重全程管理，让EGFR突变阳性NSCLC作为一个慢性病进行管理，让患者获得更长的生存时间。
OS是疗效评定的金标准，在ARCHER 1050研究中，整体人群的OS分析结果显示，达可替尼组相比吉非替尼组延长了7.1个月，中位OS达到34.1个月（双侧P=0.0155）[6]，这是非常大的优势。特别是对于亚洲的患者，其生存获益更加明显，达可替尼组的中位OS达到37.7个月，相比吉非替尼组的29.1个月延长了8.6个月（双侧P=0.0457）[6]。另外对于EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变人群，接受第一代EGFR TKI治疗的疗效还是存在比较大区别的，目前，大部分的EGFR TKI都没有针对21外显子L858R带来获益的临床数据，只有第二代的达可替尼，为19外显子缺失突变和21外显子L858R突变都带来了OS的获益[6]。因此，在EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗的整体布局上，基于上述研究结果，如果一线选择第二代药物，后续序贯第三代药物，再加上其他个体化的治疗，可能是这部分患者最优的选择。
除了EGFR TKI单药治疗，EGFR TKI联合治疗也是探讨的重点。从第一代EGFR TKI联合化疗或联合抗血管生成治疗的研究中看到，如果一线应用EGFR TKI联合化疗，显然不良反应会增加，患者治疗的依从性更差，可能并不是一个好的选择。我个人比较看好EGFR TKI联合抗血管生成治疗，但是遗憾的是，目前的研究结果显示，EGFR TKI联合抗血管生成治疗尚未体现出OS的优势。因此，我个人认为，在当前EGFR TKI单药已经取得很好OS获益的情况下，我们可能并不一定要更多地选择EGFR TKI联合治疗。
临床真实案例反映出达可替尼对肿瘤更强的控制，期待达可替尼早日纳入医保提高可及性
熊建萍教授：我个人觉得达可替尼是送给亚洲EGFR突变阳性NSCLC患者最好的礼物。达可替尼在亚洲患者中的中位OS达到37.7个月，相比第一代吉非替尼的29.1个月延长了8.6个月，死亡风险降低24%（HR=0.759，双侧P=0.0457）[6]。这些亮眼的数据足以说明达可替尼对于亚洲的患者是十分亲睐的，这也是临床中患者首选达可替尼治疗的重要依据。另外在不良反应的管理方面，第二代EGFR TKI似乎比第一代和第三代药物的不良反应要重一些。但第二代的阿法替尼和达可替尼，在皮疹、腹泻、口腔炎和甲沟炎的发生率上，达可替尼要比阿法替尼更低一些[3，4]。因此综合考虑，达可替尼确实是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者非常好的一线治疗选择。
在个人的临床实践中，在应用达可替尼治疗的患者中，有一个让人印象非常深刻的病例，反映出达可替尼更强的结合能力和抗肿瘤活性。病例的时间比较早，患者一开始应用的第一代EGFR TKI，用药大概两三年后出现疾病进展，检测有T790M的突变，于是让患者参加的奥希替尼的临床试验，在临床研究中治疗两年左右，患者疾病再次出现了进展。这位女性患者对化疗非常抵抗，正好此时达可替尼在国内上市，患者也愿意尝试，因此后续患者开始接受达可替尼治疗。患者用药之后疾病控制非常明显，胸腔巨大肿瘤所导致的胸痛，在大概应用达可替尼一两天内便明显减轻，1个月后复查疗效为部分缓解（PR），让人印象非常深刻，达可替尼对EGFR突变阳性患者的疾病控制能力得到非常明显的体现，同时治疗耐受性也很好。
达可替尼目前已经在国内上市近1年的时间，我们希望药物的可及性能够更强，目前另一个第二代药物阿法替尼已经纳入医保，因此我们也非常期待达可替尼能够早日进入国家医保目录，这样对于国内EGFR突变阳性晚期NSCLC，达可替尼的普及性将更好，也能够尽早地让患者用得上。
PP-DAC-CHN-0182, Expiration Date:2021-5-6
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5.Zhou Q,et al.Dacomitinib vs gefitinib forfirst-line（1L）treatment of advanced EGFR+ non-small-cell-lung-cancer（NSCLC）in Chinese patients（ARCHER 1050）[EB/OL].CSCO 2017.
6.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.
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