2020年4月10日，中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会（CSCO BC）的专家，召开了一次别开生面的远程视频会议，以全新的方式发布了《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》。此次指南更新结合国际最新的研究进展，着重考虑中国贡献，并对药物可及性进行兼顾，优化治疗方案。特别值得关注的是，CDK4/6抑制剂的地位全面升级，证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的一线治疗的首选推荐。
图1. 江泽飞教授介绍2020年版指南更新要点
HR+绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗，CDK4/6抑制剂联合方案全面替代内分泌单药方案成为Ⅰ级推荐
《2020 CSCO乳腺癌诊疗指南》（以下简称《指南》）紧跟国际最新的科学研究进展，在2019《指南》基础上，基于临床研究证据，融合真实世界数据，结合临床实践经验，更新形成了2020年版《指南》。国际进展、中国贡献、药物可及成为本版《指南》更新的亮点。新版《指南》对整体框架进行了更新，优化了治疗方案，并提高了CDK4/6抑制剂（周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂）的推荐级别。在激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌患者的内分泌治疗策略上，将CDK4/6抑制剂从Ⅱ级推荐，提升至Ⅰ级推荐。与此同时，CDK4/6抑制剂已经全面进入HR+晚期乳腺癌的一线治疗，覆盖人群包括既往未经内分泌治疗、他莫昔芬治疗失败、甾体类或非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI或SAI）治疗失败的患者。而基于更多的临床研究证据，为了给患者更多获益，《指南》在既往未经内分泌治疗或TAM/NSAI/SAI治疗失败的HR+绝经后晚期乳腺癌患者中将AI单药方案或氟维司群单药方案均调整为Ⅱ级推荐。
图2. 王涛教授介绍新版《指南》中HR+绝经后患者晚期内分泌治疗推荐
CDK4/6抑制剂在《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》的推荐地位
1.未经内分泌治疗的HR（+）绝经后晚期乳腺癌患者
对于未经内分泌治疗的激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂+AI成为I级推荐，1A类证据，原Ⅰ级推荐的内分泌单药则调整到Ⅱ级。
随机Ⅲ期研究 PALOMA-2[2] 评估了哌柏西利与来曲唑联用作为ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌治疗的疗效和安全性。其中43.7%的患者未经内分泌治疗。在中位随访38个月后，观察到与既往一致的结果，哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月（风险比0.56；95%CI 0.46 ~ 0.69；P < 0.0001）。而未经内分泌治疗的亚组分析中，哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组的中位PFS分别为30.3个月和21.9个月（风险比0.59；95%CI 0.43 ~ 0.80；P < 0.0005）。另外，MONALEESA-2研究的结论PALOMA-2研究相同，来曲唑联合CDK4/6抑制剂（ribociclib）相比来曲唑显著提高PFS，其中约48%的患者未经内分泌治疗。
2.TAM治疗失败的HR（+）绝经后晚期乳腺癌患者
对于他莫昔芬治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群也调整为Ⅰ级推荐，原Ⅰ级推荐的内分泌单药同样调整到Ⅱ级。
在随机Ⅲ期研究 PALOMA-2研究中，有约47%的患者接受过辅助TAM治疗，占接受过辅助内分泌治疗患者（56.3%）的绝大多数。在接受过内分泌治疗的亚组分析中，哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组的中位PFS分别为24.2个月和11.2个月（风险比0.54；95%CI 0.42 ~ 0.71；P < 0.0001）。同样MONALEESA-2研究中有44%的患者接受过辅助TAM或非NSAI的治疗，患者获益趋势与PALOMA-2研究类似。
3.AI治疗失败的HR（+）绝经后晚期乳腺癌患者
对于AI治疗失败的患者，则进一步细分，其中NSAI治疗失败的患者首选Ⅰ级推荐为CDK4/6抑制剂联合氟维司群，1A类证据。SAI治疗失败的患者中，Ⅰ级推荐则为CDK4/6抑制剂联合氟维司群，1A类证据。
前已述及，PALOMA-2研究中，既往接受过内分泌治疗的患者达到约56%，其中接受过AI（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦）治疗的患者比例达到27.6%。在接受过内分泌治疗的亚组分析中，哌柏西利+来曲唑组较安慰剂+来曲唑组显著延长mPFS达到13个月。
Ⅲ期PALOMA-3研究[3] 评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的ER＋/HER2－的晚期乳腺癌。入组既往内分泌治疗进展的521例患者，2:1随机分配接受哌柏西利 + 氟维司群或安慰剂 + 氟维司群治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS。中位随访8.9个月的结果显示，哌柏西利 + 氟维司群对比安慰剂 + 氟维司群显著延长PFS，两组的mPFS分别为9.5个月 vs 4.6个月（风险比0.46；95%CI 0.36-0.59，P < 0.0001）。总生存（OS）数据显示，在对内分泌治疗敏感的患者中哌柏西利组相比对照组，中位OS绝对获益10个月，两组mOS分别为39.7个月和29.7个月（风险比0.721；95% CI 0.551 ~ 0.942；单侧P = 0.0081）。在AI治疗失败亚组分析中，而MONARCH 2研究中约有70%的患者为经AI治疗进展，结果显示CDK4/6抑制剂（abemaciclib）联合氟维司群较单药氟维司群延长PFS与OS。
图3. 王涛教授介绍CDK4/6抑制剂联合方案相关研究证据
真实世界研究，从临床实践进一步证实CDK4/6抑制剂给患者带来OS获益
作为全球首个上市的CDK4/6抑制剂，哌柏西利已经上市多年，临床积累大量应用经验。多项真实世界研究结果在多个重要的国际大会进行报道，进一步从临床实践角度印证了CDK4/6抑制剂哌柏西利的疗效和安全性。
来自2019年SABCS的真实世界研究[4] 显示，一线接受CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗较来曲唑单药治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，哌柏西利能够降低48%的疾病进展或死亡风险，两组mPFS分别为20个月和12.1个月（HR = 0.55；95%CI 0.45 ~ 0.66；P ＜ 0.0001），且PFS获益最终可以转化为总生存获益，两组mOS分别为未达到和38.1个月（HR = 0.52；95%CI 0.40 ~ 0.68；P＜ 0.0001）。2018年EBCC公布的真实世界研究[5] （IRIS研究）报道了哌柏西利联合AI治疗的2年PFS率达到64.3%，两年OS率超过90%。2019年ESMO年会[6] 公布的真实世界研究（OPEN研究）报道了哌柏西利联合来曲唑方案获批4年后，这一方案作为初始内分泌治疗的临床疗效。结合IRIS和OPEN两项研究结果，可以看到患者接受CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗的ORR达到68.3% ~ 79.5%，CBR达到87.1% ~ 93.8%。在PALOMA-2研究中，CDK4/6抑制剂联合来曲唑治疗组的ORR为55.3%，CBR为84.3%，真实世界研究结果与PALOMA-2研究的获益保持一致，进一步从真实世界角度证实了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑的疗效。
真实世界数据显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗不仅获得PFS的延长，并且得到了OS的获益；此外，来自临床实践中的调查也发现，CDK4/6抑制剂联合方案已经逐步成为晚期乳腺癌一线治疗标准。
总结
新版《指南》基于证据，兼顾可及，紧随国际进展，结合中国实际，每年一度的更新保证了指南的时效性，对指导临床具有重要意义。值得注意的是，新版《指南》将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗替代内分泌单药治疗进入Ⅰ级推荐，而内分泌单药方案调整到Ⅱ级推荐作为重要更新内容。卓越的临床研究数据和真实世界中患者OS获益均坚定了CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线治疗地位。目前我国已经上市的CDK4/6抑制剂仅哌柏西利1种，若能够进入医保范围内，将有更多患者能够获得指南推荐的最佳治疗方案。
[1]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会.CSCO乳腺癌诊疗指南（2020年版）.
[2]Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptorpositive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Research and Treatment, 2019.
[3]Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17(4):425-439.
[4]Angela DeMichele, et al. Overall survival for first-line palbociclib plus letrozole vs letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer patients in US real-world clinical practice. 2019 SABCS Poster P1-19-02.
[5]Taylor-Stokes Gavin,Mitra Debanjali,Waller John et al. Treatment patterns and clinical outcomes among patients receiving palbociclib in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant for HR+/HER2-negative advanced/metastatic breast cancer in real-world settings in the US: Results from the IRIS study.[J] .Breast, 2019, 43: 22-27.
[6]Kish J, Trocio J, Miller T, et al. Real-world effectiveness of first-line palbociclib + letrozole for metastatic breast cancer 4 years post approval in the U.S. 2019 ESMO. Poster 338.
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