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HR（+）Her-2（-）绝经后晚期乳腺癌药物选择：谁与争锋 or 珠联璧合？

2016年12月20日

作者：陈晰

来源：华人放疗协作组

乳腺癌是威胁女性生命安全的第一大杀手，早期通过治疗可明显提高患者的5年生存率。但很多乳腺癌患者一经发现即为晚期，面对这部分人群，我们应如何选择更有效的治疗手段？本文针对ER（+）Her-2（-）晚期乳腺癌患者进行分析。

面对 ER（+）Her-2（-）晚期乳腺癌，如果患者没有危及生命的内脏转移，一般考虑内分泌解救治疗。可选择的药物较多：不同机制的 AI、氟维司群、依维莫司、CDK46 抑制剂，甚至三苯氧胺，而哪些药物疗效更好、副作用更少是患者和医生都最关注的问题。

内分泌一线解救治疗

在内分泌一线解救治疗中单药氟维司群 500 mg 和 Palbociclib+ 来曲唑两种方案均表现不俗。

First 研究中，单药氟维司群 500 mg PFS 为 23.4 个月，较单药阿那曲唑 1 mg 显著提升 10 个月以上，且明显提升 OS 至 54.1 个月，降低死亡风险 30%（P = 0.04）。

PALOMA-2 试验中，与单药来曲唑 2.5 mg 相比，Palbociclib（CDK46 抑制剂）+ 来曲唑明显提升 TTP 时间至 24.8 个月，降低复发风险达 42%（HR ,0.5 P<0.001），疗效显著。

2016 ESMO 公布的 MONALEESA-2 研究中期分析结果令人振奋，因试验达到预定分析事件数（243 例疾病进展或死亡），故中期揭盲，Ribociclib（CDK46 抑制剂）+ 来曲唑组，PFS 显著长于安慰剂 + 来曲唑组的 14.7 个月，且试验组 PFS 尚未达到，与来曲唑组相比 ORR（52.7% vs 37.1% P = 0.00028）和 CBR（80.1% vs 71.8%，P = 0.02）也显著提高，基于此肯定结果，研究提前终止。MONALEESA 研究极大巩固了 CDK46 抑制剂 +AI 在内分泌一线解救治疗中的地位。

在内分泌一线解救治疗中，之前未经任何治疗的非内脏转移患者更适合给予单药氟维司群 500 mg 治疗，经历过内分泌治疗人群适合 CDK46 抑制剂 +AI 方案。无论单药氟维司群 500 mg（Falcon，SAEs:13.2%）还是 CDK46 抑制剂 +AI 组合（PALOMA-2，SAEs：19.6%）严重副反应发生率均低于 20%，在控制疾病进展的同时，也基本保护了患者的生存质量，达到效量双赢。

内分泌二线解救治疗

面对再次复发转移，相比内分泌一线解救治疗，内分泌二线解救治疗并不轻松。需要着重控制导致肿瘤细胞增殖的 3 个关键点：ER 通路、CDK 通路、mTOR 通路。阻断 ER 通路是根本所在，若同时切断 CDK 或 mTOR 通路，则疗效更为显著，当然治疗效果与副作用亦成正比。

BOLERO-2 研究基于对 ER 通路与 mTOR 通路同时控制，入组绝经后非甾体 AIs 治疗失败的 ER+ 的 MBC 患者，依维莫司 + 依西美坦组比依西美坦单药组显著提升中位 PFS 至 6.9 个月，显著降低复发风险达 57%（HR：0.43

P<0.001）。

PALOMA-3 研究基于强化控制 ER 通路同时控制 CDK 通路，入组经内分泌治疗失败的 HR+, Her2- 绝经后 MBC 患者，氟维司群 +Palbociclib 联合方案效果令人惊喜：中位 PFS 延长至 9.2 个月，复发风险降低达 58%（HR,0.42 P<0.01），而多重控制阻断后副作用也很显著：3 级以上粒细胞下降高达 62%（3 级 53.3%、4 级 8.7%)

。

二线解救治疗中选择性雌激素受体调解剂氟维司群、mTOR 抑制剂依维莫司、CDK-46 抑制剂 Palbociclib 都崭露头角，那么强化控制 ER 通路同时控制 mTOR 通路疗效如何呢？

在今年召开的第 39 届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，来自纽约蒙特菲尔 - 爱因斯坦癌症中心的 Noah S Kornblum 博士带来了 PrECOG0102 II 期临床试验中的最新结果：将 ER（+），Her-2（-）AIs 抵抗的 MBC 患者随机双盲法分为两组，氟维司群 + 依维莫司组 64 例，依维莫司 + 安慰剂 66 例，中位年龄 61 岁，主要研究终点是 PFS，计划发生 98 个事件后试验揭盲。最终联合组以中位 10.4 个月 PFS 显著延长 TTP，下调复发风险达 39%（HR,0.61 P=0.02）。

10.4 个月是迄今为止内分泌二线解救治疗中最长的中位 PFS，充分体现氟维司群 + 依维莫司这套组合方案的疗效，但报告人亦指出应用联合方案后，副反应明显，由其二级以上口腔炎发生率达 32%，与 BOLERO-2 33% 发生率相当，严重降低患者生活质量，影响依从性。

2016 ASCO 报道的 SWISH 研究中，应用含糖皮质激素的漱口水能大幅减少二级以上口腔炎发生率 90% 以上，同时缓解进食和口腔疼痛，是预防口腔炎的标准方案，后续研究 BOLERO-4 关于预防口腔炎的数据也将在 2016 SABCS 上公布。

内分泌二线解救治疗，任重而道远，如何既能延长患者生存时间，又能保持生存质量，是解救治疗的难点也是重点。未来我们期待疗效更好副作用更少的组合方案问世，为广大晚期患者带来福音。

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔