新型冠状病毒，让所有人的2020年都充满艰难，泪水和感动。疫情之下，对全国人民及所有医护人员都是巨大的挑战。尤其对于头颈部肿瘤患者的诊疗，更是带来了巨大的影响。为了能够帮助国内广大从事头颈部肿瘤诊治工作的临床医生树立正确的理念、了解最新的进展，提升诊疗行为，首望相助—头颈肿瘤大师在线交流平台在2020年2月正式上线了。在“大师在线”平台上，各位临床专家就临床实际中对头颈部肿瘤疫情期间诊疗期间遇到的问题，展开激烈讨论。本期特别节选其中10个问题，邀请到同济大学附属东方医院的郭晔教授给大家详细解答。
同济大学附属东方医院 肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委
1. 新冠疫情下，抗疫形式依然严峻，而体虚、免疫力低下的头颈肿瘤患者更是易感人群，如何做到防疫和治疗两不误？
郭晔教授：头颈肿瘤是非常复杂的一大类肿瘤，各类头颈肿瘤患者存在不同的治疗需求。针对疫情下面对面就诊实际情况，首先，需要按各地接诊外地患者治疗标准，做好隔离14天的防护要求。其次，对于需要治疗的患者大体分为3类：①处于随访阶段的患者，可以在家继续观察，不必着急马上去医院随访，避免造成病毒感染。②处于需要治疗阶段的患者，需要紧急外科手术和放疗干预的这类患者，肿瘤生长比较快，建议这部分患者尽快去当地医院就诊。③处于正在接受化疗和免疫治疗阶段的患者，视具体情况，若此类患者病情现比较稳定，可以推迟1-2周疫情控制稳定后再就诊。
除了线下面对面就诊，患者可以充分利用线上问诊平台，寻求帮助。亦可以与主管医生或接触过的医生建立很好的联系，及时沟通病情或治疗情况。
2. 随着疫情好转，各医院逐步恢复门诊，在这个特殊时期接受治疗的患者需要特别注意哪些问题？
郭晔教授：新冠病毒的传播途径主要是飞沫传播。对于新诊断的头颈部患者，建议做好防护工作，例如勤洗手戴好口罩。对于已经接受过治疗的头颈肿瘤患者，有些是经历过手术或是放射治疗，对飞沫的感染是一个易感状态。例如有颈部造口的患者，这部分人群应比普通人群做好更严格的防护，除了最基本的佩戴口罩以外，需要保护好造口，可以用口罩或布罩罩住造口，减少其在空气中的暴露。
3. 疫情之下由于医院的调整以及交通管制问题导致患者出现放、化疗延迟和中断的应对策略？
郭晔教授：中断或推迟治疗的患者，需要保持好的心理状态，调整好营养状态，为后续的综合治疗做准备。
对于化疗的患者，头颈癌的化疗一般会维持4-6个周期，如果患者已完成4-6个周期的治疗，同时肿瘤比较稳定，在这个特殊时期可以暂缓治疗，没必要此时再做其他化疗的治疗。如果患者是在化疗早期阶段，特别是化疗有效，此时不宜将后续化疗时间拉的过长，以免影响化疗的效果。建议此类患者按时去做化疗，如果受疫情的影响，推迟1周左右的时间继续化疗也不会有太大影响。
针对疫情期间放疗中断的病人，会在后续的放疗治疗中做一些补救，采用后程加速的放疗模式，主要体现在增加单次放疗剂量，保证早期制定的生物等效剂量。
4. 如何看待手术前的诱导化疗？对于手术以及临床有没有意义？
郭晔教授：诱导化疗目前比较流行，但近两年没有重大突破，现在的观点一般是不要做没有必要的诱导化疗。国际上认为，诱导化疗可能是仅限于喉癌和一部分下咽癌保喉。其他的患者，特别像口咽癌，口腔癌这类，基本上是反对做诱导化疗。口咽癌如果是HPV阳性的患者，现在更多倾向于早期，内镜下经口的机器手术或同步放化疗这类的传统治疗。
但国内临床治疗现状存在，患者等待放疗的空窗期太长，不得已只能先做诱导化疗来做解救，在这段时间内为控制肿瘤进展，诱导化疗也是符合临床实际需求的。
5. 除了晚期头颈部鳞癌外，局晚期接受过至少一次含铂方案治疗复发的患者也可以从免疫治疗获益，那么针对这类人群应该如何合理制定手术、放疗、系统治疗等手段的综合应用策略？
郭晔教授：如果局晚期的病人做过含铂治疗，应该是含铂+放疗的治疗后复发转移的患者，这部分患者一直以来存在着未被满足的需求。一线的EXTREME研究或其他III期对照研究，都是排除了这部分患者，因为这部分患者经铂治疗半年内复发的话，被定义为铂耐药患者。不适合来接受一线含铂方案，但这部分患者是继续铂治疗，还是换方案，还是接受免疫治疗，现在是一个争议话题。CheckMate 141研究纳入了一部分经铂治疗6个月之内疾病进展的患者，虽然显示有一定的生存获益，但和一线含铂方案失败的患者相比，这部分患者预后略差。我个人倾向于：①如果患者一般状态差，PS评分不好，6个月内出现肿瘤复发，可以考虑用不含铂类的药物联合抗EGFR药物来做解救治疗，通常6个月内放疗进展的病人，肿瘤的生长是非常快的。②对于一些患者可能有肿瘤残留，肿瘤并没有完全进展，用PD-1单抗给患者做一个巩固治疗比较合适。总体而言，用好化疗，靶向，免疫三种不同的治疗模式，针对不同的病人治疗并不是某一种单一的治疗模式。
6. 临床中，免疫治疗在头颈鳞癌治疗过程中安全性表现如何？
郭晔教授：免疫治疗的安全性总体来说是比较高的，有系统性回顾与网状荟萃分析结果充分显示，PD-1/PD-L1单抗的不良反应普遍低于传统的抗肿瘤药物。以皮肤、胃肠道、内分泌、肝脏相关反应最为常见。在CheckMate 141研究中，纳武利尤单抗治疗复发/转移性头颈部鳞癌，3-4级治疗相关不良事件发生率较标准治疗组下降60%。免疫治疗对造血功能的影响不大，免疫治疗与化疗的联合是一种比较好的联合治疗方式。就国外研究报道看，免疫治疗联合放疗治疗头颈部肿瘤患者，整体的不良反应并没有增加。
irAE的管理可控，1-6个月发生比较常见。在出现的早期识别和及时处理，都是可控的。从总体的临床经验看，并未有特别极端的实例。而且免疫相关的不良反应并不会随用药时间的增长而增加，这点特别有别于以往的化疗和靶向治疗。通常患者经过了4-6个月的治疗后仍安全的话，整体的免疫治疗就是比较安全的。
7. 如何看待免疫相关反应的发生与疗效的关联？
郭晔教授：很多研究和国外报道都证明，若患者出现免疫相关反应,可能疗效也比较好，两者之间存在有一定的关联性。但相对来说，还是希望患者不要发生免疫相关反应，特别是3-4级的反应，因为这样可能会导致治疗的中断。如果有免疫相关反应的话，最好是1-2级的反应，经过简单的处理，不影响后续的治疗进程。总体就个人而言，国内外很多研究均证明，免疫治疗比传统的化疗有很大优势，非常有可能让患者在门诊就可接受长期的治疗。绝大部分的免疫相关反应都是轻度的，只有很少的患者会发展到3-4级，或是致命性的。做为医生要了解和重视免疫相关反应，它是区别于传统的化疗和靶向治疗的不良反应的，通常涉及到多脏器的改变。
8. 对于头颈鳞癌的精准检测现状，头颈部肿瘤的免疫治疗该如何选择？
郭晔教授：近年来，免疫治疗在头颈部肿瘤的治疗中非常热门，在免疫治疗的同时大家也非常关注如何进行精准检测。头颈肿瘤具有自身的特点，相较其他肿瘤，头颈部肿瘤的MSI和TMB都是比较低的，在现有的资料中，不建议推荐常规检测。关于PD-L1的表达，众多研究表明PD-L1阳性的获益更大，在CheckMate 141研究中，PD-L1阳性患者纳武利尤单抗较对照组客观缓解率提高近十倍。由于PD-L1的表达存在肿瘤异质性，不同时相和不同组织对PD-L1的表达也会不一样，并不能真实的反应肿瘤实际情况。另外目前检测的方法并没有统一的标准，目前还是缺乏很明确的精准检测指标，需要后续开展临床研究继续探索。现阶段PD-L1表达的阳性或阴性，以及PD-L1阳性表达的比例都不能做为衡量是否使用PD-1抑制剂的唯一指标。在考量是否使用PD-1抑制剂时，还需综合关注HPV，年龄等其他指标。
9. 为什么PD-L1阳性患者的在免疫治疗中ORR率比传统治疗提高更多？
郭晔教授：很多研究表明PD-L1阳性和肿瘤免疫逃逸相关，从这个角度讲给患者做免疫治疗获益更大，所以PD-L1阳性患者的ORR比较高。但免疫治疗又是另一种治疗模式，不同于以往的化疗和靶向治疗，其优势体现在能够通过调动机体自身的免疫功能或免疫微环境来抑制肿瘤生长，所以免疫治疗更多的优势不在于肿瘤的缩小，而在于肿瘤的控制。另外，免疫治疗的毒副反应是相对比较轻的，所以免疫治疗可以在长时间内反复使用。这意味着免疫治疗是用一个高效低毒的药物来抑制肿瘤，延长患者总生存。总体而言，虽然ORR是临床研究中一个非常重要的终点，但对于肿瘤患者还是关注长期的生存获益。
10. HPV状态、PD-L1表达、年龄等因素是否影响患者从免疫治疗中获得生存获益？免疫治疗的获益是否局限于疾病缓解的人群 ？
郭晔教授：在CheckMate 141研究中，无论患者的HPV状态，PD-L1的表达，年龄大于或小于65岁，纳武利尤单抗都可以使患者生存得到获益。纳武利尤单抗较对照组2年生存率提高近3倍，达16.9%，中位生存期延长至7.7个月。获得CR/PR/SD的患者纳武利尤单抗较对照组都能获得显著生存获益。
免疫治疗的优势主要还是控制肿瘤，免疫治疗一旦出现缓解，不像化疗短期内就会出现耐药，很多患者会长期生存，甚至达到类似治愈的效果，它在很长一段时间可以出现一种平台期。PD-1抑制剂的很多研究在很多瘤种里也都证实了，肿瘤缓解和PFS可能不是与OS能够有显著相关，PD-1抑制剂是会使一部分病人获益，并不局限于获得疾病缓解的人群，且获益幅度对整个OS的贡献是非常惊人的。
“首望相助”第一季“大师在线”已在CSCO头颈部肿瘤专委会主委郭晔教授的总结致辞中完美收关。郭教授提到，目前国内疫情已经好转，头颈部肿瘤患者的诊疗逐步重回正轨。在没有新型冠状病毒疫情的影响，相信头颈肿瘤患者的的诊疗将更为规范，更为优化。4月23日，我们将迎来“首望相助”第二季“大师聚首”第一期，期待在春暖花开之际让头颈肿瘤患者拥抱新的春天。
排版编辑：肿瘤资讯-frank
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