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袁芃教授：NGS检测为晚期三阴性乳腺癌的治疗创造新机遇

2020年04月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

精准治疗，诊断先行。随着二代测序（NGS）检测技术的不断发展，三阴性乳腺癌（TNBC）潜在的可干预靶点日渐明朗，且随着FDA近期获批数个针对晚期乳腺癌的全面基因组测序（Comprehensive Genomic Profiling）后的靶向疗法，TNBC患者的精准治疗可见希望。那么基于NGS检测指导下的晚期TNBC治疗有哪些新进展？又带来了哪些治疗新思路？【肿瘤资讯】有幸邀请到袁芃教授就该话题进行了梳理与分享，现整理如下，供肿瘤学界同行参考学习。

袁芃

主任医师，教授，博士生导师

国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会理事长
中国临床肿瘤学会(CSCO) 乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会理事
中国医师学会肿瘤医师分会委员
国家自然科学基金评审专家
国家科学技术奖评审专家

TNBC是一类预后较差的乳腺癌类型，化疗一直是其主要治疗手段。随着检测技术的进步，乳腺癌分子表达图谱日渐清晰，一项纳入8654例晚期乳腺癌患者的研究中，使用FoundationOne^®CDx进行检测，结果发现6959例患者（80.4%）至少携带一种基因突变，且存在相应的靶向治疗（图1）。

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图1. 晚期乳腺癌患者使用FoundationOne^®CDx检测发现的基因突变及其相应靶向治疗

其中TNBC潜在的治疗靶点有PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2、FGFR等，为TNBC的治疗指引了新的方向。以下将主要介绍NGS对几种常见肿瘤发生途径或基因改变的检测以及其对TNBC治疗的指导意义。

PI3K/AKT/PTEN通路活化与AKT抑制剂

LOTUS Ⅱ期研究中，将口服AKT抑制剂Ipatasertib联合紫杉醇作为转移性TNBC的一线治疗，结果显示无进展生存（PFS）明显优于对照组紫杉醇（图2）。这项研究中PI3K/AKT活化肿瘤定义为存在PTEN基因失活改变或PIK3CA/AKT1途径存在活化突变。

图2. PTEN低水平亚组（A）和PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组（B）的PFS

研究中采用免疫组化（Ventana IHC）和FoundationOne^®CDx两种方法进行检测，结果显示，采用NGS检测的103例TNBC标本中, 42例（41%）携带与PIK3CA/AKT1/PTEN通路相关突变,而采用IHC检测中的21例患者，只有6例（29%）发现PTEN缺失--NGS较IHC能更全面地发现PIK3CA/AKT1/PTEN通路相关突变。更重要的是，只有PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者在应用Ipatasertib治疗时才有显著获益，而IHC虽然检测到更多PTEN低表达肿瘤，但与非PTEN低表达肿瘤相比较，Ipatasertib治疗并不具有更多优势，表明分子遗传学改变较蛋白表达改变对靶向治疗更具指导意义。可以说，NGS将有望作为Ipatasertib伴随诊断用于指导治疗。

目前正在进行的IPATunity130研究，是一项国际性双盲安慰剂对照的双臂随机Ⅲ期研究，评估Ipatasertib+紫杉醇一线治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的晚期TNBC或HR+/HER2-乳腺癌，研究中采用的就是FoundationOne^®CDx检测PIK3CA/AKT/PTEN变异，该研究预计在2021年12月公布结果。

ERBB2变异与抗HER2治疗

一直以来，对乳腺癌治疗最具指导意义的HER2改变主要是扩增，临床常规检测方法是IHC和FISH。但实际上HER2除了扩增改变外，还存在点突变、插入/缺失和重排。约1.6%～2.0%的乳腺癌携带HER2活化突变，多数发生在激酶结构域（第19-20外显子）和细胞外区域（第8外显子），最常见改变为19外显子的p.L755S错义突变（43%），这些变异发生率低，采用常规IHC检测无法获得，只能通过NGS或数字PCR的方法才能明确变异的情况。

Neratinib是不可逆抑制EGFR、HER2、HER4的口服酪氨酸激酶抑制剂，体外可有效抑制携带HER2突变和扩增的乳腺癌细胞株的细胞内信号传导。2015年首例报告Neratinib成功治疗HER2 L755S突变晚期乳腺癌，肿瘤缓解时间超过1年。Neratinib治疗HER2突变转移性乳腺癌的临床研究目前正在招募患者。

此外SUMMIT篮式研究亦正在评估Neratinib在HER2突变的多种实体瘤中的安全性和有效性。采用HER2抑制剂治疗HER2突变乳腺癌的病例报道很多，有报道一例三阴性炎性乳腺癌经肿瘤组织NGS检测发现ERBB2 V777L与S310F 位点突变，给予拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗，病情缓解（图3）。以上数据表明，NGS可以改善传统IHC/FISH检测ERBB2变异的局限性，能够检出ERBB2非扩增型变异。

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图3. 拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗治疗后病情缓解

NTRK融合与NTRK 抑制剂

Entrectinib和Larotrectinib 治疗NTRK融合实体瘤超高的治疗反应率，使FDA批准其泛瘤种NTRK融合适应证。总体而言，乳腺癌是发生NTRK融合的低频瘤种，发生率不足5%，但分泌性乳腺癌的NTRK融合发病率超过90%。一项Entrectinib的汇总分析中，所有NGS检测携带NTRK阳性实体瘤的治疗反应率为57%，中位缓解持续时间（DoR）10个月，中位PFS 11个月，中位总生存（OS）21个月，其中6例NTRK阳性乳腺癌中的5例对治疗有反应（83%; 95%CI 36-100，图4）。因此在临床实践中对于晚期乳腺癌，尤其是缺少治疗手段的TNBC可考虑进行NGS检测NTRK融合基因，一旦证实存在该变异，患者获得治疗缓解的机会明显增加。

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图4. 采用NGS检测的NTRK融合阳性不同肿瘤中患者对Entrectinib的个体应答

免疫标志物的检测与免疫治疗

免疫治疗在乳腺癌尤其是晚期TNBC中的疗效崭露头角。通过IMpassion130研究的阳性结果，使得阿特珠单抗成功获批治疗PD-L1阳性不可切除的局部晚期或转移性TNBC。但在适合人群方面，除了PD-L1表达之外，是否还存在其他预测疗效的免疫治疗生物标志物？近年的研究显示， CD274（PD-L1）扩增（1%～3%）、BRAF GA（1%～4%）、TMB突变负荷、MSI-H（0.1%～0.4%）、PBRM1 GA（1%）等，可能将成为预测免疫治疗疗效的标志物，这些标志物均依赖NGS检测，其中以聚焦TMB的研究较多。

TMB独立于PD-L1的表达，一些研究表明，与PD-L1表达相比，TMB与免疫治疗反应率的相关性更高。TAPUR研究是帕博利珠单抗后线治疗高TMB转移性乳腺癌的Ⅱ期篮子研究，结果显示，晚期TNBC患者的肿瘤控制率37%，治疗反应率21%，中位PFS 10.6个周，中位OS 31.6个周（表1），这些数据表明TMB在乳腺癌的免疫治疗中极具应用前景。

表1. TAPUR研究结果

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总之，TNBC是一组高度异质性的疾病，以TNBC异质性为基础探究疾病个体化治疗策略尤为重要，针对TNBC的可干预的治疗靶点（如AKT、ERBB2、NTRK、免疫检查点等）及相关药物像一颗颗璀璨的星星点亮了患者治疗的道路，通过NGS检测发现上述变异并将其应用于临床实践中，将为晚期TNBC患者带来新的希望。

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-frank