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专家评述 | 2020年NCCN指南复发卵巢癌治疗更新了什么？存在什么问题？

2020年03月23日

撰稿：史庭燕教授
审校：臧荣余教授

来源："ShanghaiGOG"微信公众号

2020年《NCCN指南》

复发卵巢癌治疗更新内容

脚注hh修改为：已完成2线或以上含铂化疗的铂敏感复发患者（尤其是携带有BRCA基因突变的患者）。对于既往已经接受PARP抑制剂治疗、或复发后使用贝伐单抗的患者，使用PARP抑制剂维持治疗的数据有限，且不推荐贝伐单抗/PARP抑制剂联合方案用于复发后的维持治疗。

指南翻译

1. 初次治疗、维持治疗或复发后治疗期间疾病进展，未接受维持治疗期间疾病稳定或持续进展，或完成化疗后完全缓解时间间隔<6个月

1）临床试验，尤其是新药临床试验。患者如接受连续两种治疗方案，疾病仍继续进展、无临床获益证据，则从其他方案治疗中获益的可能性极低，建议个体化考虑临床试验、姑息治疗或其他治疗方案。
2）和/或最好的支持治疗
3）和/或参见铂耐药复发化疗方案选择

2. 完成化疗后完全缓解时间间隔≥6个月

1）影像学或临床证实的复发：

① 以下情况可首先考虑二次肿瘤细胞减灭术：初始化疗结束后超过6-12个月的复发，并且复发病灶评估为可切除，而且无腹水。

② 临床试验，尤其是新药临床试验

③ 和/或含铂化疗推荐用于首次复发（1类证据）

首推参加新药临床试验；

或疾病完全或部分缓解后维持治疗：化疗期间贝伐单抗与化疗联用，结束化疗后可继续贝伐单抗维持；或PARP抑制剂（三种）；

或随访观察。

④ 或参见铂敏感复发化疗方案选择

⑤ 和/或最好的支持治疗（值得商榷，作者注）

2）生化复发（CA125升高，但无影像学证据）

① 临床试验，尤其是新药临床试验

② 或延迟治疗直至临床进展

③ 或含铂化疗（2B类证据）

④ 和/或最好的支持治疗

3）复发卵巢癌手术原则：

在以下情况下可以考虑二次肿瘤细胞减灭术：化疗完成后超过6-12个月的复发，并且复发病灶评估为可切除，而且无腹水。

3. 复发卵巢癌系统治疗原则：

1）参照原始文献的毒性反应、药物剂量、治疗计划、剂量调整原则。

2）应该告知病人以下几个方面：

① 参加临床试验的可行性，包括不同方案的风险、获益，并根据病人实际已经接受化疗的线数进行评估。

② 一般情况、靶器官状态、既往治疗方案的毒性反应。有可能的情况下，姑息治疗也应该被讨论作为可选治疗方案。

4. 肿瘤分子检测推荐用于持续进展/或复发病人的治疗开始前，选取最近可获得的肿瘤组织，在CLIA认证机构进行分子检测。建议包括：BRCA1/2, 和 MSI 或 dMMR（如果之前没有做过的话），可考虑进行同源重组缺陷（HRD）检测。主诊医生可以决定是否需要进行其他体细胞突变检测，以用于筛选FDA批准的肿瘤特异性或可能特异性靶向治疗药物。

5. 鉴于既往铂类药物的暴露，骨髓抑制在复发化疗中可能更为常见。

6. 再次使用卡铂和/或顺铂（主要为卡铂，作者注），病人发生过敏反应的风险增加，可能引发生命危险。因此，医生要告知所有复发患者再次化疗的过敏反应风险，宣教过敏的症状、体征，并由有治疗经验的医师，在具有治疗条件的中心进行复发治疗。

7. 在任何化疗药物给药前，临床医师应了解药物的代谢途径（如肝、肾），评估和确保患者无药物禁忌。

8. 临床医师应了解毒副反应的处理、合适的减量原则。

9. 需和患者及家属充分沟通治疗计划、毒性反应、可能获益等；患教应包括如何降低并发症等预防措施等。

专家评述

纵览2020年《NCCN卵巢癌诊疗指南》——复发卵巢癌治疗部分，除靶向治疗细节更改外，并无明显变化。化疗仍是NCCN推荐的标准治疗方法，靶向治疗为复发治疗提供了越来越多机会，而手术治疗原则仅一句话，简而概之：如化疗完成后超过6-12个月的复发，并且复发病灶评估为可切除、无腹水的情况下，可以考虑二次肿瘤细胞减灭术。

那么究竟停化疗间期超过多少个月，6个月还是12个月？如何评估病灶可切除？初次肿瘤细胞减灭术定义了详细的手术标准，但复发手术标准如何评判？

由此可见，二次肿瘤细胞减灭术在复发卵巢癌的治疗中仍是一个有争议的方案，问题焦点主要集中在：(1) 手术是否带来生存获益？(2) 如何筛选出真正获益的患者？指南尚无法给出可具体实施的规范，仍需等待更多高级别的循证医学证据。

2014年美国妇科肿瘤协会白皮书指出，国际上受到广泛关注的复发卵巢癌二次手术临床研究有3项：德国AGO的Desktop III研究、中国SGOG的SOC 1研究（www.ShanghaiGOG.org）、美国的GOG-0213研究。

手术是否带来生存获益？

2019年GOG-0213在《新英格兰杂志》上报道了最终结果，对比化疗组，二次手术不能带来患者总生存的获益。而另外2项研究的最终结果尚未公布。因此，本次指南修改并未修改手术部分的内容。那么GOG-0213的研究结论是否足以改变指南呢？目前看来，不能！为什么？

复发卵巢癌手术最关键的核心问题是——手术理念和质量均一性。目前国际国内复发手术大多还停留在经验性治疗层面，不同国家地区间、甚至“肿瘤专科医生”间手术水平参差不齐，手术技巧与肿瘤外科理念与其他妇科肿瘤例如子宫颈癌和子宫内膜癌，大不相同。此外，无复发卵巢癌手术系统研究经历的团队，在术前病灶多少的评估、术中仔细探查发现影像遗漏的病灶等方面差异非常大，所以，手术记录描述的肿瘤完全切除与实际的术后无瘤状态常常不符合。一句话概述，初次肿瘤细胞减灭术做得好的手术医生，复发卵巢癌手术不一定做得好。另外，术后专业护理、随访制度落实等方面，缺少科学性和系统训练。因此，复发卵巢癌手术，尤其是专业团队开展的复发手术，是否能够给患者带来生存获益，尚待循证医学证据的进一步完善。

如何筛选真正获益的患者？

依据回顾性研究结果，国际上报道了3个复发卵巢癌手术评估模型：德国AGO评分标准、中国SGOG的iMODEL评分模型、美国MSKCC标准。其中前两个模型分别用于Desktop III和SOC 1临床研究的患者筛选标准。有待于这两项3期随机对照临床研究的最终结果报道，有望引领国际临床实践。

生化复发的问题与争议

英国对卵巢癌治疗，包括手术，历来比较保守。他们通过临床试验，首次提出只有肿瘤指标升高，影像学没有发现病灶，称为生化复发，化疗与不化疗干预，预后相同。实际上，这是一个伪命题，手术医生常常发现，多数情况下不存在生化复发，更极端的例子，即使CA125在个位数，不乏肿瘤广泛复发的情况。

尤其是，还未明确这些患者，手术干预是否获益的情形下，建议慎重定义生化复发。

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