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miR-552调控肝肿瘤起始细胞功能及介导索拉菲尼耐药的作用及机制研究

2020年03月12日

撰稿：韩涛北部战区总医院肿瘤科

来源：肿瘤资讯

索拉非尼是肝癌的一线靶向治疗药物，而患者对索拉非尼治疗疗效差异显著，如何筛选索拉非尼用药敏感人群，是提高肝癌患者治疗有效率的重要手段，针对这一临床问题，中国人民解放军北部战区总医院郑振东教授研究团队联合上海市第七人民医院陈挺松教授团队，通过对肝癌样本的测序及生物信息学分析，筛选并聚焦于一种小的非编码RNA分子miR-552，进而通过经典的分子生物学实验探究该miRNA分子对肝肿瘤起始细胞扩增和自我更新中的作用及其对索拉非尼敏感性的预警作用，研究团队首次发现miR-552分子促进了肝肿瘤起始细胞的扩增和自我更新，并进一步介导了肝癌的恶性及治疗耐药，可能成为肝细胞癌患者潜在治疗靶标及索拉非尼治疗敏感性的预警标志物。

郑振东

肿瘤科主任，医学博士，研究生导师

中国人民解放军北部战区总医院肿瘤科主任
军队优秀专业技术人才津贴获得者
东北大学、中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学研究生导师，从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作20年，擅长呼吸系统、消化系统、乳腺及泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗，常年致力于实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，现兼任：中国生命关怀协会常务理事、中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专委会副主委、辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主委、辽宁省营养学会肿瘤营养治疗分会主委、辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会候任主委、辽宁省中医药学会淋巴水肿综合治疗专委会名誉主委、中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委、中国医促会肿瘤内科分会常委、中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委、吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委、世界华人医师协会智慧诊疗分会常委等。荣立个人三等功2次，主持各级科研立项9项，共计200余万元；获得省部级以上科研奖励5项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分。

陈挺松

上海市第七人民医院副主任医师

现任中华医学会放射学分会肝脏疾病介入专委会委员，中医药研究会青年医师分会常务理事，医药创新学组秘书长，中国抗癌协会肿瘤消融治疗专委会委员，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会粒子治疗分会委员，国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟—中西医结合微创治疗专委会常务委员，上海市疾病预防控制中心肿瘤外科与跨学科治疗专委会委员，上海市抗癌协会胆道肿瘤专委会委员。完成超声介入治疗15000余例次，获得及参与国家及省部级各类基金共4项，已发表SCI 5篇，单篇影响因子最高5.9分，中文期刊30余篇，授权发明专利2项，1项已完成转化，专著1部。

韩涛

中国人民解放军北部战区总医院肿瘤学博士后

第二军医大学肿瘤学博士，长期从事临床肿瘤诊疗工作，主要临床和科研方向为肝胆胰肿瘤的综合治疗和临床转化研究，擅长肿瘤微创介入治疗、靶向及免疫治疗，熟练开展各类超声介入手术，获得军队三等功一次，作为主要参与人申报全军医疗成果二等奖一次，辽宁省科技进步三等奖两次，以第一或共同第一作者发表SCI论文23篇，总影响因子80.8分。以第一或者通讯作者发表国内重点期刊论文40篇。申请专利9项，中标国家自然科学基金等国家级课题3项，省部级课题共9项，荣获中国抗癌协会35岁以下最具潜力青年肿瘤医生等荣誉。兼职国家级委员及青委7项，省部级委员10项，多本中英文杂志编委和审稿专家。

该研究成果在2020年3月发表在爱思唯尔旗下的Cell Press出版社Molecular Therapy Nucleic Acids杂志上，该杂志JCR分区1区，在136本医学研究与实验类别的SCI期刊中位列15，2019年IF 5.99，韩涛博士后为第一作者，郑振东教授和陈挺松教授为通讯作者。

在实验中，研究团队发现miR-552在CD133和EpCAM阳性的肝癌起始细胞中表达上调且与肝癌的索拉非尼靶向治疗耐药和肿瘤复发密切相关（图1）。进一步体外细胞学实验表明，抑制miR-552的表达可显著降低肝癌的肿瘤发生率和肝肿瘤起始细胞的比例和自我更新能力（图2），并通过动物体内有限稀释实验得以证实（图3）。PTEN基因是第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是继p53和Rb基因之后，与肿瘤发生密切相关的一种抑癌基因，其主要机制是负向调控PI3K/Akt通路，而大量研究表明PTEN基因的功能缺陷与肝癌恶性进展密切相关。我们团队通过经典的分子生物学技术证明了miR-552可负向调控肝肿瘤起始细胞中PTEN 分子在基因和蛋白水平的表达，这可能是miR-552通过与PTEN 3’UTR区的相互作用来实现的，而进一步的实验显示，miR-552所介导的PTEN下调，可激活肝肿瘤起始细胞中AKT的磷酸化，从而诱导了肝肿瘤起始细胞的自我更新和扩增（图4、5）。在临床样本的研究中，我们得到相同的结论，且抑制肝癌细胞中miR-552的表达可能逆转肝癌患者对索拉非尼治疗的敏感性。动物PDX模型也再次证明了miR-552可能成为肝癌对索拉非尼治疗敏感性的潜在预警标志物（图6）。

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