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突破治疗瓶颈，神经内分泌瘤免疫疗法的首个“国人数据”发表

2020年02月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

神经内分泌肿瘤（NENs）属于罕见肿瘤，但发病率逐年增高。对于晚期NENs患者，治疗手段有限，预后较差。特瑞普利单抗作为首个中国上市的PD-1单抗，在国内最早进入NENs领域。2月24日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的研究，特瑞普利单抗用于标准治疗失败的神经内分泌肿瘤的首个中国人群研究数据在Clinical Cancer Research期刊上重磅发表（图1），研究显示特瑞普利单抗在治疗神经内分泌肿瘤的疗效上前景可观，引发了广泛关注。

图1. CCR在线发表截图

神经内分泌瘤的临床需求未被满足

神经内分泌肿瘤（NENs）是一类罕见的高度异质性肿瘤，发病率逐年增高。目前，NENs的治疗选择有限，预后较差。对于晚期低分化NECs的治疗，目前标准一线方案是含铂化疗；然而，一线治疗进展后的患者，二线治疗疗效较差，中位PFS小于3-4个月，中位OS不足6个月。另外对于中高分化NETs的治疗，酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼）和mTOR抑制剂（依维莫司）可以一定程度延长PFS，但有效率较低。二线治疗方案包括替莫唑胺联合FOLFIRI方案和联合FOLFOX方案，但疗效也有限。因此，对于晚期NENs患者，亟需高效低毒的治疗方案，解决未被满足的临床需求。

近年来，免疫治疗给晚期肿瘤患者带来治愈机会，然而，尚无相关药物获批用于NENs。既往研究提示NENs表现为较多淋巴细胞浸润和PD-L1表达，提示这类肿瘤可能从PD-1单抗治疗中获益。

特瑞普利单抗突破NENs治疗瓶颈

这是一项开放标签、多中心、单臂期Ib研究，旨在评估特瑞普利单抗在复发或转移性神经内分泌瘤患者的安全性和有效性。本研究共纳入40例晚期神经内分泌瘤患者，分化良好NET 8例（G2 5例，G3 3例），低分化NEC 32例；按照部位分为9例胰腺神经内分泌瘤，31例非胰腺神经内分泌瘤（包括结直肠10例、胃6例、十二指肠4例、食道3例、其他部位8例），符合Ki-67≥10%，ECOG PS评分0-1分（图2）。大部分患者（67.5%）有肝转移，7例（17.5%）患者曾接受过3次以上的系统性治疗。主要研究终点为ORR和安全性，次要终点包括DOR、PFS和OS。

图2. 特瑞普利单抗治疗神经内分泌肿瘤的临床研究设计

安全性分析显示，40例接受治疗的患者中，38例（95.0%）患者出现治疗相关的不良反应（TRAEs），多为1/2级，≥3级TRAEs为27.5%。最常见的TRAEs（≥20%）包括蛋白尿、AST升高、高血糖、ALT升高、间接胆红素升高、脂肪酶升高、瘙痒、肌酸激酶升高、贫血和疲劳，未观察到治疗相关性死亡。

疗效分析显示，采用RECIST标准评价，40例入组患者，8例PR、6例SD，ORR为20%，DCR为35%（图3）。DOR为15.2个月，中位PFS为2.5个月，OS为7.8个月。另外，分化良好患者ORR为25.0%，高于低分化患者；非消化道起源的肿瘤ORR为37.5%，高于胃肠起源和胰腺起源。

图3. 患者接受特瑞普利单抗治疗的疗效

（基于研究者评价的RECIST v1.1）

生物标记物探索，PD-L1检测的38例患者中，14例PD-L1阳性（≥1%），其中10例PD-L1高表达（≥10%）。PD-L1阳性患者的ORR达42.9%，PD-L1高表达ORR高达50.0%，TMB高表达（≥9.9 mut/Mb）患者ORR更是高达75%。

图4. 生物标记物分析

特瑞普利单抗为NENs患者带来曙光

特瑞普利单抗是国内最早进入NENs领域的免疫治疗药物，对标准治疗失败的NET和NEC进行了样本量较大(N=40例)的单药探索的首个中国人数据，证实PD-1对NENs有效：ITT人群的ORR为20.0%，DCR为35%，DOR长达15.2个月（3例患者仍持续有效）；PD-L1阳性组(PD-L1≥10%) ORR高达50%，TMB-H患者ORR高达75%；非胃肠部位疗效优于胃肠。

这一研究结果提示我们，PD-1单抗适用于部分NENs，但是单药治疗可能需要根据PD-L1表达水平和TMB等进行生物标志物筛选，但因样本量较少，对最佳疗效标志物，仍需要更多研究探索。此外，还需要更多联合治疗的探索，如联合免疫、化疗、靶向治疗等，以期待更多NENs患者获益。

沈琳教授、博导、主任医师

北京肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长
消化肿瘤内科主任
I期临床病房主任
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长及内科组组长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会候任主任委员等职务
一直致力于消化系统肿瘤精准药物治疗、抗肿瘤新药的I-IV期临床试验与基础转化研究，担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家。

专家点评

这是特瑞普利单抗用于标准治疗失败的神经内分泌肿瘤的首个中国人群研究数据，给了我们很大信心，为突破NENs的治疗瓶颈带来了一些新思路和新的希望。后续我们启动了联合化疗方案：特瑞普利单抗联合希明替康和5-FU/LV方案（FOLFSIM）治疗晚期复发或转移性NEC II-III期临床试验。此外，我们中心还开展了特瑞普利单抗联合索凡替尼治疗晚期NENs Ib期临床研究，初步显示值得进一步探索，随后启动了全国多中心的II期临床研究，现在正顺利进行中，结果值得期待。

责任编辑：Nathan
排版编辑：GQ

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