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吴一龙教授：深挖研究中的不解之题，客观看待统计学意义与临床意义

2020年02月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗日新月异，新药、新的组合、新的治疗模式不断改写着疗效。在过去的2019年里，该领域公布了众多研究进展。【肿瘤资讯】特别邀请到广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授，请吴教授盘点2019年EGFR敏感突变晚期NSCLC领域的重要研究进展及其所反映出的特点，畅谈未来的发展趋势。

吴一龙

肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

2019年EGFR敏感突变晚期NSCLC研究进展及其所反映出的特点

吴一龙教授：2019年EGFR敏感突变晚期NSCLC的研究进展中，我个人认为有3项临床研究结果对于国内临床实践有巨大的影响。第一项是FLAURA研究总生存（OS）数据的公布，奥希替尼组的中位OS达到38.6个月，显著优于对照组（吉非替尼/厄洛替尼组）的31.8个月^[1]，基于FLAURA研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了奥希替尼一线治疗的适应证。

第二项临床研究是ARCHER 1050研究，2019年公布的是更新后的OS结果，结果显示第二代EGFR TKI达可替尼和第一代EGFR TKI吉非替尼的中位OS分别是34.1个月和27个月，相差达7.1个月（双侧检验P=0.0155）^[2]。

上述两项临床研究显示，第二代的达可替尼与第三代的奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效均超越了第一代的EGFR TKI，认真观察这二项研究中的细节，便会发现有些问题仍需进一步探索。FLAURA研究中有两个亚组患者的OS并没有显示出统计学意义，一组是亚洲患者人群，一组是21外显子L858R突变患者人群^[1]。FLAURA研究亚洲患者主要由日本患者组成，一直以来从认知上讲，日本患者的生存应优于西方患者，但FLAURA研究中日本患者的生存并未优于西方患者。此外21外显子L858R突变患者人群的HR值几乎接近1，这意味着实验组与对照组的疗效并无区别。FLAURA研究的结果让我们不得不深思，亚洲患者与21外显子突变患者，可能需要更好的治疗模式。

ARCHER 1050研究中绝大部分是亚洲患者（亚洲人群占76.5%，中国患者占51.1%）^[3]，所以不存在亚洲与西方的差别，其结果可以代表亚洲患者。ARCHER 1050研究中的总体生存获益非常突出，其中获益最多的是21外显子L858R突变患者，中位OS达到32.5个月，而吉非替尼组只有23.2个月（双侧检验P=0.0203）^[2]。基于上述结果，我们在思考，未来是否应将EGFR敏感突变NSCLC分成19外显子缺失突变和21外显子L858R突变两组，分别给予不同的治疗，以期获得最大的生存获益。

2019年第三项非常有意义的临床研究是CTONG 1509研究，该研究探讨了“A+T”治疗模式，将厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗和厄洛替尼单药治疗进行比较，研究的PFS结果令人欣喜，联合治疗组的中位PFS达到18个月，21外显子L858R突变患者的中位PFS高达19.5个月，甚至略优于19外显子缺失突变患者的17.9个月^[4]。

综合以上三项研究数据可以看到，精准治疗基础上仍有巨大空间做进一步的精准治疗，将EGFR突变患者按照不同突变亚型进行区别对待处理，以求达到最佳疗效是未来的方向。

临床研究的统计学意义与临床意义需客观看待

吴一龙教授：ARCHER 1050研究的主要终点是PFS，第二终点为ORR，第三终点为OS。研究达到主要终点，PFS具有统计学意义，同时第三终点OS在统计学上同样有统计学差异（双侧检验P=0.0155）^[1]。但在ARCHER 1050研究设计之时，对第二终点和第三终点有做规定，即在第一终点PFS达到后，需要观察第二终点ORR是否存在差异，如若ORR存在差异，则再进一步观察第三终点OS的差异^[5]。由于两组在ORR上非常接近，没有达到统计学意义，因此部分学者提出，ARCHER 1050研究的OS在统计学上是没有意义的。

作为临床研究者和临床医生，统计学家常常告诫我们，统计学只是给出某种趋势、趋向，实际工作中更要着重观察有无临床意义，临床意义比统计学意义更为重要，当然这绝不是否定统计学意义。因为ARCHER 1050研究中的这种情况是一种特殊情况，我们最终要回答的是ARCHER 1050研究中二组OS的差异究竟是否有意义，这要从三个方面来进一步分析。

首先，既往Lux-lung7研究^[6]是头对头比较阿法替尼与吉非替尼，这项研究中的样本量远少于ARCHER 1050研究，得出的二组OS差异也更小，众所周知差异越大所需样本量越小，从这个意义上讲，ARCHER 1050研究的样本量足以说明统计学上的差异，同时研究还进行了敏感性分析，也回答了这个问题。

第二，ARCHER 1050研究中二组OS的差异达到7.1个月，ASCO曾制定了临床研究结果真正有临床意义的标准，认为非鳞癌的研究中至少超过4个月的差别，则被视为具有临床意义，而ARCHER 1050研究中的差别远远超过4个月。

第三，两组的生存曲线永远是达可替尼超越吉非替尼，而且这种超越是拉的非常开的超越。所以从上述三个方面分析，即便不进行统计学分析，也可以充分肯定达可替尼治疗后OS的差异具有临床意义。

EGFR敏感突变晚期NSCLC未来治疗发展趋势

吴一龙教授：我个人认为主要有两方面的发展趋势。第一，要对人群进行细分，根据EGFR突变的不同对患者进行区别治疗，这是应该立即着手进行的内容；第二，临床实践中可以看到，无论是第三代奥希替尼，还是第二代的达可替尼，甚至是第一代EGFR TKI，都存在一部分患者长生存，一部分患者短生存，所以未来我们需要提早发现哪些患者可能长生存，哪些患者短生存，这一问题的解决将会对EGFR TKI治疗起到极大促进作用，通过有效的改良方案、联合治疗方案让短生存患者活得更长，是我们努力的方向。

EAR肺癌精准学院-疫期加油站

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新型冠状病毒肺炎疫情下，患者的线下就诊面临着巨大挑战，同时对于临床医生也失去了更多学习交流的机会。【疫期加油站】邀请国内肺癌领域顶级专家回顾并解读肺癌精准诊疗相关的重要研究进展，促进学术交流，同时为医生提供疫情下的诊疗建议，新冠肺炎防控注意事项。希望大家携手共同抗击全国肆虐的病毒，保障每一个人的健康。

参考文献

1.Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

2.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

3.Wu YL,Cheng Y,Zhou XD,et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050):a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(11):1454-1466.

4.CTONG 1509:Phase Ⅲ study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1480O.

5.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

6.Paz-Ares L,Tan EH,O'Byrne K,et al.Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer:overall survival data from the phase Ⅱb LUX-Lung 7 trial[J].Ann Oncol,2017;28(2):270-277.

责任编辑：Zack
排版编辑：肿瘤资讯-Q