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分子时代的分子靶向治疗

2016年03月04日

编译作者：Zoe Zhang

首先祝贺LUX Lung 5试验的研究人员完成了这项有意义的研究，该研究解决了一个重要的问题，即：阿法替尼耐药后，肺癌进展期的化疗方案是否仍然需要联合阿法替尼？这项随机对照 III 期临床试验纳入受试者的标准为：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）,接受一种或多种化疗，且随后接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）以及阿法替尼治疗。研究结果显示：同单药紫杉醇组（对照组）相比，在进展后持续阿法替尼联合紫杉醇治疗使得总缓解率提高了2.5倍，无进展生存期（PFS）延长了2倍。总生存率没有发生变化。这项研究达到了设计的主要终点，即PFS结果良好。然而，挑战在于如何将结论成果转化为临床实践。为此，我们需要提两个基本的问题，即：“谁可以从中获益？”以及“为什么会有获益？”

阿法替尼是不可逆的ErbB阻滞剂。临床前数据显示：同第一代EGFR TKIs相比，阿法替尼是一种更有效的EGFR以及人表皮生长因子受体（HER）通路阻滞剂，并且对由于发生了EGFR基因外显子20（T790M）突变或者HER信号通路上调而导致EGFR TKIs耐药的肺癌细胞有效。在LUX Lung 3和LUX Lung 6试验中，阿法替尼被证明是EGFR基因活化性突变的晚期NSCLC的临床一线治疗方案。然而，对EGFR TKIs耐药的优势人群而言，阿法替尼的疗效被低估了。LUX lung 1 IIb/III期临床试验中，患者接受化疗以及EGFR TKI治疗后耐药进展为晚期NSCLC，阿法替尼单一疗法的缓解率只有7%-11%。大约50%的患者病情稳定的时间为8周。相似的缓解率结果也在Lux Lung 4 的II期试验中得到了证实，这项试验纳入的患者接受阿法替尼治疗是在接受EGFR TKI受益后，尽管先前没有接受化疗。以上这些研究，正如同最近的研究（LUX lung 5）一样，接受吉非替尼/厄洛替尼控制超过12周后疾病进展，EGFR TKIs获得性耐药。我们必须理解“优势人群”是包括野生型以及突变的EGFR (有或者没有并发EGFR基因外显子20 T790M突变)。依据TAILOR研究，这项研究比较了在野生型EGFR患者中多西他赛和厄洛替尼的疗效。约30%的患者在接受厄洛替尼12周后病情未恶化，这些患者本可纳入LUX Lung 5试验。对上述人群，用“获得性耐药”这个词似乎不太妥当，因为不太可能这些患者真的会对EGFR TKI有反应。在LUX Lung 5试验中，符合改良的“高临床强化标准”的患者，这些患者要么接受EGFR TKI治疗后完全缓解或者部分缓解，要么有超过48周的疾病控制期，不能说完全是，但是更有可能是典型的EGFR 突变人群。对于纳入“高临床强化标准”的患者来说，在疾病进展后接受紫杉醇联合阿法替尼是能明显获益的[风险比(HR):0.56(0.36-0.87)]，而对于那些不能纳入的患者来说，获益就受限了[(HR):0.65(0.39-1.08)]。因此，对于EGFR突变阳性以及阴性人群，我们应当分别发掘联合用药的潜在证据。

EGFR突变的患者可以被认为是“癌基因成瘾”。这个治疗的理念是在ASPIRATION以及IMPRESS研究中被提出，用于RECIST规定的EGFR突变的晚期NSCLC患者的进展期。在ASPIRATION研究中，厄洛替尼作为RECIST进展期后的唯一沿用药物，延长了 3.1个月的PFS。探索性分析结果显示对于那些最初接受厄洛替尼有效的患者而言，这样的沿用效果最佳。IMPRESS研究结果显示进展后，吉非替尼联合铂类化疗方案没有比单独化疗方案更有效。然而，亚型分析结果显示联合方案可能可以使T690M突变阴性的患者受益，使这些患者PFS从5.4个月延长到6.7个月（HR 0.67, 95% confidence interval 0.43–1.03,P= 0.0745）。最近随着塔格瑞斯（osimertinib，第三代 EGFR TKI）获批上市，对于T790M突变阳性的患者而言，紫杉醇联合阿法替尼将无用武之地。但这种联合方案可能可以值得考虑用于T790M阴性的患者。T790M阴性患者中阿法替尼耐药很可能与细胞外调节蛋白激酶以及V-AKT鼠胸腺瘤病毒致瘤基因同系物/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路上调有关，它使肿瘤细胞绕过被抑制的EGFR信号通路继续增殖和生存。在临床前研究中，紫杉醇被认为能抑制mTOR信号通路，且能磷酸化mTOR下游的p70 S6激酶。在临床前试验中，阿法替尼联合紫杉醇被证明在实体瘤细胞系以及异种移植瘤实验中表现出协同作用。在I期临床试验中囊括了不同实体瘤患者，这其中有9例NSCLC患者。结果显示这些患者中有3例受益，其中1例为野生型EGFR。可能对T790M阴性的患者而言，阿法替尼联合紫杉醇产生协同作用。因此，如果患者血浆cfDNA可以获取的话，在LUX Lung 5试验中研究人员应尽可能的考察患者T790M水平。

而最主要的野生型EGFR患者接受联合用药后受益目前还无法解释。就PFS数据而言，阿法替尼紫杉醇联合用于鳞状细胞癌[n= 17; HR: 0.15 (0.03–0.62)]比腺癌[n= 174; HR: 0.69 (0.49–0.99)]更为显著；白种人[n= 77, HR:0.47 (0.27–0.82)]比东亚人[n= 82, HR: 0.67 (0.39–1.15)]更为显著；之前接受过紫杉烷治疗的[n= 105; HR: 0.51 (0.32–0.80)]比没有接受过的[n= 97, HR:0.75 (0.45–1.24])]更为显著。然而，联合给药是否真正受益还得同只运用紫杉醇作为控制手段相比较。根据补充数据表S 4显示 (可见于Annals of Oncology)，紫杉醇的中位PFS为3.8个月，培美曲塞为2.9个月，其他药物为2.1个月。联合给药组和紫杉醇单独给药租组间并无显著性差异。这不禁让人质疑在野生型EGFR患者中，同紫杉醇单独给药相比，联合给药是否真的能使患者受益。

在过去的十年里，研究人员证实了肺癌是异质的，具有不同的分子亚型的疾病。我们从LUX lung 5 试验中受益匪浅，但是如果能根据分子亚型的特点来筛选患者，我们将会受益更多。

参考文献

[1]. Raghupathy, R. and T. Mok, Being molecular in the molecular age. Ann Oncol, 2016. 27(3): p. 367-8.

[2]. Schuler, M., et al., Afatinib beyond progression in patients with non-small-cell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase III randomized LUX-Lung 5 trial. Ann Oncol, 2016. 27(3): p. 417-23.