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【2020肝癌峰会】刘秀峰教授点评IMbrave150中国亚组数据：免疫联合抗血管生成治疗再显优势

2020年02月10日

作者：刘秀峰

来源：肿瘤资讯

2020年2月6～8日，EASL肝癌高峰论坛如期在捷克首都布拉格举行，入选口头摘要报告的临床相关研究共三项，其中之一就是IMbrave150研究中国亚组数据的公布，由东部战区总医院秦叔逵教授和上海复旦大学附属中山医院任正刚教授领衔主持。本项口头报告由德国美因茨大学医学中心的Galle教授代为报告(OP02-03)。

刘秀峰

东部战区总医院秦淮医疗区肿瘤内科主任医师

CSCO 理事/副秘书长
CSCO 肝癌专家委员会秘书长
CSCO 胆道肿瘤专家委员会副主任委员
CSCO 胰腺癌专家委员会委员

IMbrave150中国亚组数据

全球IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼对比显示了明显的总生存（OS）和无进展生存（PFS）优势(Cheng ESMO Asia 2019)，本次会议展示了中国亚组以及延长期队列数据。本组数据均为初治不可切除HCC患者，按2:1 接受阿替利珠单抗1200mg IV q3w + 贝伐珠单抗 15mg/kg IV q3w或者索拉非尼 400mg bid，直至毒性不耐受或临床不获益。共同主要终点是按RECIST 1.1标准评估的OS和独立审查评估的PFS（IRF-PFS），次要终点是RECIST 1.1和mRECIST标准下独立审查评估的客观缓解率（IRF-ORR）。

在194例中国患者中(全球137例；57例扩展队列患者), 133随机进入联合组、61例索拉非尼组，两组的基线特征均衡。中国患者HBV感染、BCLC C期、大血管侵犯和/或肝外转移以及AFP≥400 ng/mL的比例与全球患者比较明显升高（如表1）。联合组中位随访7.2个月，索拉非尼组5.6，OS的分层HR是0.44 (95% CI 0.25～0.76) (如图1)；PFS的分层HR为0.60 (95% CI 0.40～0.90)，mPFS分别为5.7个月 vs.3.2个月。IRF RECIST 1.1 评估的ORR分别是25% vs. 7%，IRF mRECIST 为30% vs. 8%。患者报告的QoL恶化时间联合组明显延迟。中位治疗时间分别为：阿替利珠单抗6.0 个月，贝伐珠单抗5.5 个月，索拉非尼2.8 个月。Gr 3/4 AEs 联合组59%，索拉非尼组47%，Gr 5 AEs分别是2%和3%，两组因AEs退组的患者都是2%。

表1. IMbrave150入组中国HCC患者基线特征与全球患者比较

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图1. 主要终点指标OS和PFS曲线

表2. IMbrave150中国HCC亚组患者近期疗效评估

表2..png 综上，对于不能手术的中国HCC初治患者，尽管与全球患者相比预后不良因素更多，但阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在OS和PFS上较索拉非尼显著延长。安全性与全球的结果一致，毒性可控。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对中国HCC患者可能会改变临床实践。

专家点评

2018年Stein S教授曾经在ASCO年会上公布了Ⅰb期研究GO30140的结果（Abstract 4074），阿替利珠单抗（anti-PD-L1) 联合贝伐珠单抗 (anti-VEGF)在23例患者随访至少16周后进行了疗效评估，ORR为65%，疾病控制率（DCR）为96%；随着病例数增加，2018 ESMO年会上(LBA26)，73例患者的疗效评估结果为ORR在27%～34%之间(IRF依据HCC mRECIST标准评估的ORR为34%)。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼在既往未经治疗的、晚期不可切肝癌病人中的全球、开放性3期临床研究(IMbrave150)正是在这样的强有力数据支撑下开展的。

2018年对于中晚期HCC患者来说，可谓捷报频传，美国FDA相继批准了仑伐替尼、卡博替尼、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等药物，加上原来的索拉非尼和瑞戈非尼，可供选择的方案一下多了起来，局面甚是“热闹”。有关免疫检查点抑制剂的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗获批，是基于当时Ⅱ期研究(CheckMate 040和KEYNOTE-224)结果。但随着2019年纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的Ⅲ期临床阴性结果公布(CheckMate 459和KEYNOTE-240)，全球哗然，各种解释在此不一一赘述，2020ESMO肝癌指南更新甚至将纳武利尤单抗/帕博利珠单抗从推荐方案中删除。在如此混沌的局面下，IMbrave150可谓一支“强心剂”，全球数据于2019年11月23日在ESMO Asia大会上公布，引起了业界广泛讨论，HCC的综合治疗也越来越得到多学科的关注。本次EASL肝癌峰会，中国专家公布的IMbrave150亚组数据一方面印证了全球的结果，另一方面也引发了中国HCC患者综合治疗临床实践的更多思考。

从基线特征来看，中国亚组较全球数据的预后不良因素更多(如表1)，但是OS的HR为0.44(全球人群为0.58)，死亡风险降低56%，生存曲线分开的更加明显。无论从统计角度，还是以往一线或二线Ⅲ期临床的结果，公布的HR都在0.7左右。如果细细咀嚼中国数据，我们发现中国患者更年轻、肝外转移比例更高、AFP ≥400ng/mL的患者居多，而这部分患者也许是免疫联合治疗的临床优势人群；另外一个显著特征是，超过50%的患者既往接受过包括TACE的局部治疗，这也符合我国HCC诊治真实世界的现状，在欧美国家可能相对较少(可以查阅CheckMate 459和KEYNOTE-240的基线资料)。而这样的既往治疗病史，也许为免疫联合治疗做了很好的铺垫。从深层次意义上，既往的局部治疗也在时间维度上与免疫治疗进行了联合。

确认的ORR，中国亚组与全球数据一致，大部分为部分缓解 (PR，21%)，完全缓解（CR）的比例为4%(全球为13%)，这恰恰反映了我国患者的特征，相对肿瘤负荷大、病情进展快，获得CR实属不易。如果有全球数据的CR率支持，估计类似的联合模式可以进入新辅助治疗领域，而基于中国亚组数据的结果，个人认为为时尚早。作为中晚期HCC，CR、PR在过去是可望不可求的状态，寻求疾病控制可能更能反映治疗的效果，并最终转化为OS。本组的DCR完全不输全球数据，并且有效患者90%仍在接受治疗，相信随着随访时间的延长，这样的一线联合模式会让OS延长至2年以上。毒性方面，需要关注Gr 3/4 AEs 联合组为59%(索拉非尼组47%)，提醒中国的临床医师在管理HCC患者系统治疗期间，一定要充分了解患者的肝病背景、肝功能状态、HBV DNA拷贝情况，全程细致的肝病管理是系统抗肿瘤治疗疗效的保证。

综上，从IMbrave150中国数据可以看出，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗可能更具优势。而在当下肝癌多学科、多手段、多药物的“三多”时代，如何发挥多学科的优势，拓展免疫联合治疗的新模式，值得我们思考！

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly