小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%～20%，其恶性程度高于非小细胞肺癌（NSCLC），更易复发、侵袭与转移，治疗预后更差，同时长期以来，小细胞肺癌的治疗停滞不前。随着近年来肺癌治疗的快速发展，在小细胞肺癌领域也取得众多突破。近期【肿瘤资讯】有幸采访到湖南省肿瘤医院的杨农教授，分享小细胞肺癌的治疗现状与2019年最新研究进展。
湖南省肿瘤医院肿瘤内科教研室主任、肺胃肠肿瘤内科科主任
主任医师、教授、研究生导师
湖南“225”工程医学学科带头人
中南大学、南华大学肿瘤学硕导
承担十三五国家科技重大专项一项
国家药监总局新药审评专家
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员
中国药物临床试验机构联盟青委会 副主任委员
中国胸部肿瘤研究协作组主要研究者
中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会委员
中国抗癌协会青委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会 主任委员
小细胞肺癌治疗停滞不前，新药新方案带来新突破
杨农教授：肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率和死亡率居高不下。从组织学分型，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，小细胞肺癌约占肺癌的15%～20%。由于小细胞肺癌独特的生物学行为，其更易复发、侵袭与转移，相比非小细胞肺癌，治疗预后更差。
小细胞肺癌的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法，分为局限期和广泛期。在一线治疗上，T1～2N0局限期小细胞肺癌可进行手术治疗，超过T1～2N0局限期小细胞肺癌推荐放、化疗为主的综合治疗，化疗方案推荐依托泊苷联合顺铂（EP）或依托泊苷联合卡铂（EC）方案。既往广泛期小细胞肺癌则主要以化疗为主，部分患者可以在化疗的基础上联合放疗或其他治疗。 根据患者复发时间的长短，二线治疗中分别给予不同的化疗策略，化疗药物可以考虑拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、替莫唑胺等。而在小细胞肺癌的三线治疗上，既往缺乏标准治疗方案。
除了治疗预后差，过往小细胞肺癌的治疗进展缓慢，长期以来停滞不前。近年来随着肺癌整体治疗水平的发展，小细胞肺癌也取得众多突破，新的治疗药物、治疗方案为患者带来新的治疗希望。
安罗替尼获批小细胞肺癌适应证，为患者带来治疗希望
杨农教授：在小细胞肺癌的治疗上，2019年对国内临床实践影响最大的应该是安罗替尼治疗小细胞肺癌适应证的获批。国内小细胞肺癌的治疗经过长时间的等待，终于有新的治疗药物获批用于临床，安罗替尼获批的意义不言而喻。
安罗替尼在小细胞肺癌的治疗上具有非常好的疗效，ALTER1202研究结果显示，相比安慰剂，安罗替尼治疗既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者，在主要研究终点上，将无进展生存期（PFS）延长了3.4个月（中位PFS：4.1个月 VS 0.7个月），疾病进展或死亡风险降低了81%（ HR=0.19，P＜0.0001，图1）。
图1 ALTER1202研究PFS结果
在2019年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，吉林省肿瘤医院程颖教授再次登台，口头汇报了研究的总生存（OS）数据。相比安慰剂，安罗替尼带来了OS的获益，两组患者的中位OS分别为7.3个月和4.9个月，安罗替尼降低47%的死亡风险（ HR=0.53, P=0.0029，图2）。安罗替尼在国内获批小细胞肺癌适应证正是基于ALTER1202研究结果。
图2 ALTER1202研究OS结果
除此之外，在2019年世界肺癌大会（WCLC）上公布的ALTER1202研究的亚组分析结果显示，对于基线有脑转移、既往接受过胸部放疗的患者，接受安罗替尼治疗的疗效与总体人群保持一致，与安慰剂相比，PFS和OS均有显著的延长。
前线接受过放化疗的患者，与安慰剂相比，安罗替尼临床获益更多，中位PFS延长4.8个月，中位OS延长4.6个月（图3）。对于基线合并脑转移患者，与安慰剂相比，安罗替尼组中位PFS和OS分别延长3.0个月和3.5个月（图4）。
图3 ALTER1202研究前线接受过放化疗患者的PFS和OS分析
图4 ALTER1202研究基线伴脑转移患者的PFS和OS分析
此外，在安全性方面，安罗替尼耐受性良好，不良反应均可控，与安慰剂相比，能够维持患者的生活质量。整体而言，安罗替尼治疗既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者，具有良好的疗效和安全性。希望未来安罗替尼能够在小细胞肺癌领域进行更为深入的探索，将治疗前移，让更多的患者获益。
免疫治疗联合化疗打破广泛期小细胞肺癌一线治疗多年沉寂
杨农教授：免疫治疗是当前临床肿瘤学的热点话题，特别是在肺癌领域，免疫治疗已经逐渐取代化疗成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段。而在小细胞肺癌的治疗上，免疫治疗也逐渐有了一席之地。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经先后批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于三线及以上治疗转移性小细胞肺癌患者。同时在广泛期小细胞肺癌的一线治疗上，也打破多年沉寂，FDA批准阿替利珠单抗（atezolizumab）联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌患者。
IMpower133研究结果显示，与安慰剂联合依托泊苷和卡铂相比，阿替利珠单抗联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌可将中位OS延长2个月（12.3个月 vs 10.3个月，图5），降低24%的死亡风险，中位PFS也由4.3个月延长到5.2个月，疾病进展或死亡风险降低23%。
图5 IMpower133研究OS分析
在2019年WCLC上，CASPIAN研究结果显示，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，相比依托泊苷联合顺铂/卡铂，度伐利尤单抗（durvalumab）联合托泊苷联合顺铂/卡铂同样延长了中位OS（13.0个月 vs 10.3个月，图6），降低27%的死亡风险。度伐利尤单抗联合托泊苷联合顺铂/卡铂为广泛期小细胞肺癌患者增添了一线治疗的选择。
图6 CASPIAN研究OS分析
仔细分析两项研究结果可以发现，CASPIAN与IMpower133研究均取得OS阳性结果，但在客观缓解率（ORR）上均无差异，且IMpower133研究的PFS获益有统计学上的显著差异性（图7）。这其中的原因可能与两项研究中研究设计（开放研究、安慰剂对照研究）、化疗周期数、患者基线特征，以及使用顺铂的比例不一样有关（图8）。从两个研究的OS曲线图上可以发现，在前6个月，免疫治疗与化疗的生存曲线是纠缠在一起的，这也说明免疫治疗的获益是有拖尾效应。未来对小细胞肺癌免疫治疗联合化疗的优势人群值得进一步探索。
图7 CASPIAN与IMpower133研究主要研究结果
图8 CASPIAN与IMpower133研究患者基线特征与研究设计
化疗新药带来惊喜，小细胞肺癌分子分型初现端倪
杨农教授：除了免疫治疗和血管靶向治疗方面取得重大进展外，化疗新药的出现以及对小细胞肺癌分子分型的探索也带来了惊喜。
新型化疗药物Lurbinectedin在小细胞肺癌的二线治疗中展现出不错的疗效。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的研究结果显示，Lurbinectedin单药二线治疗小细胞肺癌的ORR为35.2%, 在耐药型（ORR:22.2%）或敏感型 (ORR:45.0%) 的小细胞肺癌中均具有一定的疗效（图9）。药物安全性方面，≥3级不良事件的发生率为34.3%，严重不良事件的发生率为10.5%，血液学毒性是最为常见的毒性反应。当前在小细胞肺癌的治疗中，化疗仍具有非常重要的地位，而新的化疗药物的出现也将推动小细胞肺癌治疗的发展。
图9 Lurbinectedin单药二线治疗小细胞肺癌的ORR
对于小细胞肺癌分子分型的探索从未停止，但相比非小细胞肺癌，在此方面的成果十分匮乏。2019年WCLC上，来自美国MD安德森癌症研究中心研究结果显示，基于神经母细胞特异性转移因子（ASCL1）、神经源性分化因子-1（NEUROD1）、POU结构域2转录因子3（POU2F3）三种转录因子表达差异，可将小细胞肺癌分为四种亚型：ASCL1型（SCLC-A，36%）、NEUROD1型（SCLC-N，31%）、POU2F3型（SCLC-P，16%）、炎症（Inflamed）型（SCLC-I，17%）（图10）。其中，SCLC-I因为高表达炎症相关因子：人白细胞抗原（HLAs）、IFN-γ-responsive gene（CXCL9、CCL5等）所以被称为炎症型。
图10 小细胞肺癌四种亚型的划分
进一步的研究结果还显示，SCLC-A型对B淋巴细胞瘤-2基因（BCL-2）抑制剂较为敏感、SCLC-N对极光激酶（Aurk）抑制剂较为敏感、SCLC-P对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂较敏感、而SCLC-I因为免疫检查点相关基因高表达，可能对免疫检查点抑制剂敏感（图11）。
图11 SCLC四种分型的PD-L1表达水平
小细胞肺癌分子分型的区分，反映了疾病生物学的深层差异，为精准药物的研发、耐药研究奠定了一定的基础。
多种治疗手段为小细胞肺癌的全线治疗保驾护航
杨农教授：纵观小细胞肺癌领域的研究进展，免疫治疗已逐渐改变了小细胞肺癌的治疗格局，同时也开启了寻找适合的人群、理想的治疗时机和最佳治疗策略的探索；另一方面，中国自主研发的小分子多靶点抗血管生成药物安罗替尼在小细胞肺癌的疗效令人惊艳，提供新的治疗选择；新型化疗药物Lurbinectedin在小细胞肺癌二线及以上治疗中的显著疗效让我们看到，化疗在小细胞肺癌治疗中依然不可或缺；除此之外，基于转录因子、炎症因子的表达等，小细胞肺癌分子分型的探索已初现端倪，因此根据分子特征设计药物和治疗，将开启小细胞肺癌分子分型的治疗，小细胞肺癌未来的发展值得期待。
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