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【大咖视角】刘强教授谈乳腺癌的精准医学

2016年04月11日

整理：Janet

来源：肿瘤资讯

乳腺癌精准医学的发展现状

自从2015年初美国总统奥巴马提出“精准医学”的概念之后，国内外都在热炒这个概念，它强调对患者给予更精准的治疗，尤其在肿瘤治疗方面更为合适。既往医学知识的积累主要是来自较大规模人群研究的循证医学，而精准医学相对更强调个体化，同时也看重疾病的基因共性，换而言之就是既要“同病异治”，也要“异病同治”。基因层面的检测，能够获取肿瘤详细的基因生物学和分子生物学方面更多的信息，以此来区别患者个体，辅助临床提供更精准的治疗。

CTC和ctDNA在乳腺癌诊治中的价值

CTC已被美国FDA和中国CFDA批准，在中国的一些地方已经开始进入临床使用。它的采集和检测与ctDNA不同，是把一个个完整的细胞用针对Epcam等上皮细胞标志的抗体收集起来，这些从肿瘤脱落进入血液的上皮细胞可以不同形态存在于外周血中，既有游离的单个CTC，也有聚集成团的细胞团。其缺点是目前使用的方法主要捕获的是上皮细胞，这些细胞不一定全部都是肿瘤细胞。此外，如果肿瘤细胞发生了上皮间质转化（EMT），也可能会被这样的方法漏掉。

ctDNA未来发展的空间和前景可能比CTC更乐观，它的灵敏度和特异度都更好，因为正常细胞不存在DNA的突变，而突变的ctDNA也可以通过数字PCR或二代测序来较精确地定量。如果早期肿瘤患者在治疗过程中出现ctDNA的增加，就预示着其复发风险比较高，如果晚期肿瘤患者在治疗时出现ctDNA的增加，预示着患者可能对此治疗方案不敏感。但ctDNA也有一些缺陷，虽然灵敏度高，但是检测成本也相对较高，目前临床的推广还存在相当大的难度，希望随着技术的进步，检测的灵敏度能不断提高，同时降低检测成本，将来在临床就可能得到更广泛的应用。

Her2以外的靶点研究进展

谈到乳腺癌的靶向治疗，大家自然而然就会想到Her2这个靶点，但其实针对雌激素受体ER这条通路的治疗才是乳腺癌最早的靶向治疗。乳腺癌患者中ER阳性的比例大约是60%～70%，大家熟悉的他莫西芬和芳香化酶抑制剂都是针对雌激素受体或雌激素的治疗。近年出现的氟维司群是针对ER受体特异的下调剂，这也是一个新的针对ER通路的靶向治疗，目前在晚期乳腺癌已经应用的比较多，尤其对于有ESR1突变的患者可能比较有效。

乳腺癌患者中最多见的突变基因有TP53和PIK3CA两个。TP53编码抑癌蛋白p53，是人类肿瘤中突变最广泛的基因之一，在乳腺癌患者中的突变比例可高达30%～40%。虽然有很多临床试验正在进行，可惜到目前为止仍然没有一种针对p53的药物通过FDA审批，所以TP53的突变仍然缺乏有效的靶向治疗。PIK3CA基因编码的是PI3K的p110a催化亚基，在乳腺癌的突变几率是20%多，也是非常常见的一个突变点。目前针对这个信号通路的突变已经有不少的靶向药物在研发中，其中FDA已经批准的主要就是mTOR抑制剂依维莫司。由于PI3K通路的突变在ER阳性和Her2阳性的乳腺癌分别为35%和23%，而在三阴乳腺癌只有8%，目前依维莫司在乳腺癌的临床数据目前主要集中在ER阳性和Her2阳性的分子亚型。BOLERO-2研究发现，在ER阳性的乳腺癌患者，依维莫司联合甾体类AI能明显提高AI的治疗效果。BOLERO-1和BOLERO-3研究纳入的分别是非耐药和对曲妥珠单抗原发耐药的乳腺癌患者，研究发现依维莫司联合化疗和曲妥珠单抗能提高疗效或逆转针对曲妥珠单抗的耐药，尤其对于ER阴性患者疗效更佳。

此外，美国FDA2015年还批准了CD4/6抑制剂palbociclib用于ER阳性晚期乳腺癌患者，palbociclib与AI一线使用能将疾病控制时间由10个月延长一倍达20个月。

目前FDA批准的Her2通路以外的靶向治疗主要就是这么几个药物，但还有许多靶向药物的研究正在进行中，如针对BRCA1/2基因突变的PARP抑制剂和FGFR抑制剂等，我们期待更多这样的靶向药物出现，给患者带来更多更好的选择，同时也希望中国能够加快自主研发和国外已上市药物的审批，降低价格，让中国患者能够用到，也能够用的起合适的靶向治疗。

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责任编辑：Janet