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打破广泛期小细胞肺癌一线治疗尘封的“魔咒”，免疫治疗大有可为

2019年12月19日

病例分享：申维喜哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科

病例点评：信涛哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出现开辟了肿瘤治疗的新时代，对于小细胞肺癌（SCLC）而言，20年来治疗方案总在兜兜转转，没有明显的改善，直到近年来免疫治疗的兴起，小细胞肺癌的治疗才看到了新的曙光。

申维喜教授

副主任医师肿瘤学博士
哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科
黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会肿瘤姑息治疗青委会委员
黑龙江省医学会肿瘤-心脏病学会委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤精准医疗专业委员会第一届秘书
黑龙江省康复医学会肿瘤专委会秘书
黑龙江省医学会肺癌分会青委会委员

病例介绍

患者基本情况

患者男性，68岁，农民，2019年3月首次入院。患者既往身体健康状况良好，否认慢性病、肿瘤家族史及其他遗传病史。患者入院时伴有轻微意识障碍，言语不清，步态踉跄。

辅助检查

患者2019年2月27日外院胸部CT示右肺占位（17*20mm）；头部MRI示：脑转移瘤。

患者肺部纵膈窗无实性病灶，选取肾上腺转移病灶穿刺活检，病理回报：（肾上腺）穿刺组织内见小细胞癌；免疫组化：TTF-1(+),CK8/18(+),SYN(+),CD56(+),CgA(-), CK5/6(-),P40(-),Ki67(约90%)。

基因检测（血检）：TMB 10.27 MUts/Mb。

临床诊断

右肺小细胞癌脑转移肾上腺转移（广泛期）

T1N2M1b（Ⅳ期）

治疗经过

一线治疗：特瑞普利单抗（240mg，D1，Q3W）+依托泊苷（0.1g，D_1-3）+顺铂（40mg，D_1-3），共治疗4周期。患者治疗2周期后肺窗淡片状病灶治疗后明显缩小，纵膈淋巴结明显缩小（图1）；同时头部部分病灶消失，部分病灶缩小（图2），整体疗效评价为部分缓解（PR）。

图1 患者治疗前后胸部CT对比

图2 患者治疗前后头部MRI对比

信涛教授

主任医师医学博士硕士研究生导师

哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤科二病房副主任

中国临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会副主任委员
中国医促会黑龙江肿瘤精准医疗专业委员会主任委员
北京肿瘤防治学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治学会姑息治疗专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肺癌专业委员会主任委员
中国医药教育学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
吴阶平肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会姑息与康复分委会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向分委会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委委员
中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员
中国控制吸烟协会第一届控烟与肺癌防治专业委员会委员
卫生部十三五教材编委

专家点评

患者老年男性，在就诊时已发生多发远处转移，右肾上腺穿刺病理提示为小细胞癌，考虑为肺来源，临床诊断为右肺小细胞肺癌广泛期脑转移癌肾上腺转移癌。根据病人影像学临床初步诊断考虑肺癌（腺癌可能性大），所以活检同步进行了基因检测，基因检测结果为高TMB、高PDL-1表达，综合考虑多方因素后，病人及家属同意接受特瑞普利单抗联合EP化疗作为一线治疗，患者取得不错的获益，两周期后疗效评价为PR。

肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，15%～20%的患者为小细胞肺癌。小细胞肺癌分化较差，生长迅速且较早出现转移，尽管对放化疗敏感，但复发耐药不可避免，且疾病进展后尚缺少有效治疗和控制手段。小细胞肺癌是一种预后相对较差的肺神经内分泌肿瘤，其生物学行为与其他病理类型肺癌有明显不同。

精准医学时代，随着对于癌症发生发展的分子机制和肿瘤免疫机制的逐步深入探索，相关靶向和免疫治疗药物也如雨后春笋般应运而生，对于小细胞肺癌的治疗也逐步从“大水漫灌”走向“精准灌溉”时代。但可惜的是靶向治疗在小细胞肺癌的探索并不成功，基因组学的研究也是最近几年才有稀疏报道，小细胞肺癌的研究一直在黑暗中进行探索。

PD-1/PD-L1抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗领域的研究热点，同时也是取得临床获益的重要治疗手段。既往认为小细胞肺癌与吸烟密切相关，其可能会导致基因组和染色体不稳定，使其突变负荷频率增加，理论上存在相对较高的肿瘤抗原(Tumor antigen)，很可能是免疫治疗的理想肿瘤类型。近两年来，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗上，免疫治疗已经悄然之间改变了治疗的格局。

在2018年的世界肺癌大会上，IMpower133研究结果重磅公布，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌，较传统化疗显著改善患者的总生存期（中位OS：12.3个月 vs 10.3个月），美国FDA也于今年3月份正式批准该方案用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。在2019年的世界肺癌大会上，CASPIAN研究同样带来巨大的惊喜，Durvalumab联合依托泊苷卡铂或/顺铂同样带来OS的获益，联合治疗的中位OS达到13.0个月,其中亚洲人群亚组免疫联合化疗组OS14.8个月、EP组OS11.9个月。免疫治疗已经打破广泛期小细胞肺癌一线治疗尘封的“魔咒”，大有可为，未来可期。

随着免疫治疗2.0时代的到来，已有越来越多的证据表明免疫治疗或将成为小细胞肺癌强有力的治疗手段。特瑞普利单抗作为国内自主研发的PD-1单抗，目前在肺癌领域开展着多项临床试验，希望未来也能够为小细胞肺癌的治疗提供更多的临床证据，造福于小细胞肺癌患者。

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