采编：韩解非
来源：肿瘤资讯
本次会议由万德森教授与郑树教授担任名誉主席，潘志忠教授担任大会主席。丁培荣教授担任执行主席。
结直肠癌是我国最常见恶性肿瘤之一，在所有患者中，约25%的患者具有相应家族史，更有接近10%的患者其发病机制已明确与遗传因素相关。此类患者往往发病年龄较早，存在同时或异时性多原发结直肠癌和肠外癌，其发病特点和诊治方式与散发性结直肠癌明显不同。
由于遗传型肠癌总体发病率较低，临床重视不足以及检测条件受限等多种原因，目前国内多数医疗机构对这类疾病普遍缺乏认识，更谈不上对患者及其家族成员可能罹患的多种肿瘤进行有效筛查和系统管理。临床上常常见到患者始发的结肠癌被治愈了，但却不幸死于遗传综合症相关的第二原发肿瘤；或者患者被治愈了，而家族成员却因未及时接受咨询和筛查而不幸患病，甚至错过最佳治疗时机。因此，医务人员对此类遗传综合症的认识和重视亟待提高。
会议聚焦遗传性结直肠癌的诊治热点和争议点，包括分子筛查、个体化治疗、遗传咨询和全程管理的最新进展。遗传性结直肠癌华南协作组的成立旨在加强协作组单位之间的联系与合作，整合华南地区优势医疗资源和相应检测平台，提升整个地区遗传性肠癌的诊疗水平，并最终实现基于遗传学背景的精准医疗。
Chapter 1. 遗传性结直肠癌的诊疗现状
1. 遗传性大肠癌与遗传性大肠癌综合症。
来自北京大学肿瘤医院的顾晋教授在报告中介绍：5%－6%的大肠癌与种系基因突变有关，遗传性大肠癌综合症——引起遗传性结直肠癌的一系列疾病，具备遗传性、高发性、多发性和肿瘤发生的多器官性等特点。由基因突变所引起的此类疾病包括：Lynch综合征，家族性腺瘤样息肉病（FAP）以及PJ综合征。
此现象中较具代表性的突变为MLH1和MSH2，共占检出突变总数的90%，此类突变通常导致MMR蛋白表达缺失，DNA微卫星不稳定。
阿姆斯特丹标准是用于筛选遗传性结直肠癌高发群体的临床常用标准之一其主要包括以下几点：1.至少3个家系成员由Lynch综合征相关肿瘤（结直肠癌，子宫内膜癌，小肠癌，输尿管癌或肾盂癌）；其中1人应为其他2人的一级亲属；至少连续2代受累；至少1人诊断年龄低于50岁；应除外家族性腺瘤性息肉病（FAP）。
Lynch综合征所具备的临床特点包括：1.发病年龄早于散发CRC，中位年龄44岁；肿瘤部位以近段结肠为主；多原发性；伴有肠外恶性肿瘤：子宫内膜癌，泌尿系肿瘤，胃癌；低分化腺癌，黏液腺癌多见；肿瘤大多为膨胀性生长，而非浸润性生长；其预后好与散发CRC。
随着精准医学的普及，基因诊断对于遗传性结直肠癌的作用也日益凸显。研究发现，MLH1突变者CRC发病年龄显著提前，MSH2突变者更易患结直肠以外部位的肿瘤。
家族性腺瘤样息肉病（FAP）为常染色体显性遗传，其特征为大量的结直肠腺瘤，占CRC综述的不到1%。其发生可能与APC肿瘤抑制基因的突变有关。
2. Lyhch综合征以及复旦大学附属肿瘤医院工作介绍
复旦大学附属肿瘤医院的蔡三军教授就Lynch综合征进行了详尽的汇报。
结直肠癌包括散发性与家族性，而家族性又包括息肉性与非息肉性，在非息肉性中，主要包括家族性结直肠癌与Lynch综合征。国际上对于Lynch综合征的诊断标准可归纳为“3-2-1”即3个成员，2代人连续，1例小于50岁。
相比国内的研究，蔡教授指出国外的研究中病例数较多，IHC结合MSI的开展与MSH6，PMS2的检测均较早。
在介绍了复旦大学附属肿瘤医院的相关研究与进展的同时，蔡教授同时指出国内研究所存在的问题：（1）中国人家系小型化，难以收集完整家族史。（2）临床医生对Lynch综合征认识不足。（3）MMR蛋白检测在一些医院尚未普遍纳入结直肠癌术后常规监测。（4）国内针对患者的遗传咨询服务缺乏，标准化数据库的尚未建立。
3.中国南方人群遗传性结肠癌分子筛查系统性研究报告
大会主席潘志忠教授在报告中指出遗传性肠癌的现状：（1）重视度低。（2）25%结直肠癌有家族史，其中近10%有明确的致病基因。（3）临床表现复杂：相同表型不同基因型与相同基因行不同表型。
对于此类疾病，传统的筛查方法基于家族史和个人进行诊疗，但此种方法的漏诊率高：一项500例患者的研究提示，仅有72%的确诊者符合Amsterdam或Bethesda标准。
dMMR的发生率在亚裔人群与西方人群中有着明显的差异，我国患者中，dMLH1/PMS2比例较低，而dMSH2/MSH6发生率较高。导致dMLH1患者BRAF基因突变率显著低于国外的可能原因包括以下几点：（1）检测技术的不同。（2）种族差异。（3）饮食等生活习惯对表观遗传的影响。（4）BRAF监测对于中国人群并非一个有效的LS筛查／富集指标。在dMMR，且BRAF基因野生型的患者中，倘若以阿姆斯特丹标准筛查，92.6%的LS将被漏诊，以Bethesda标准筛查，仍有36.5%的LS被漏诊。
潘教授提出，对待测序阴性的两个人群应慎重对待。（1）Lynch样综合征：dMMR,且排除甲基化；无MMR基因胚系突变；多由肿瘤MMR基因体细胞突变引起；（2）家族性结直肠癌X型：符合阿姆斯特丹临床标准：无MMR基因胚系突变；可能存在未知的基因突变。
在总结中，潘教授建议（1）遗传因素在结直肠癌的发病中具有重要意义；（2）传统基于家族史和个人史的筛查方法漏诊率高，分子非选择性筛查提高筛查的敏感性；（3）国人dMMR的发生率及分布特点以及甲基化有别于西方国家；（4）有明显家族史，蛋白缺失，但检测结果为意义未明的胚系突变，在中国人群很常见，要高度怀疑；（5）遗传性肠癌筛查，诊治管理复杂，要做到专科化管理。
4.中国Lynch综合征的临床诊治和家系管理
来自浙江大学第二附属医院的袁瑛教授在报告中指出：Lynch综合征有临床家族史表型，有MMR基因种系突变；家族性结直肠癌X符合临床家系标准，但未检测到MMR基因种系突变。对于微卫星不稳定的检测方法主要对四个常见的错配修复基因（MLH1，MSH2，MSH6，PSM2）进行免疫组化监测，如果任一蛋白缺失即认为是dMMR，如果四个基因全部阳性表达即认为是pMMR。
在Lynch综合征的治疗原则，值得注意的一点是新兴的免疫疗法在此类疾病中也得到了体现：PD－1抑制剂可给dMMR的病人带来显著的疗效与生存获益。
Chapter 2. 基层医院遗传性结直肠癌的诊疗现状
1.综合性医院开展遗传性肠癌筛查的尝试
结直肠癌在我国癌症发病排行中位列第四位－广州，上海排第二位，接近欧美等发达国家；
遗传咨询师的存在可以给有需求的患者提供非常有价值的专业意见。Lynch综合征以其复杂性而著称：约10-15%的散发性结直肠癌由于MLH1基因启动子的异常甲基化也表现为IHC异常和MSI－H；IHC和MSI监测的假阴性率约为5-10%；符合阿姆斯特丹II标准的家族只有50%存在MMR基因突变；按阿姆斯特丹II标准将错失近68%的LS；近50%的LS患者不符合Bethesda标准。
2.基层医院如何进行遗传性肠癌的筛查
目前，由于诊治水平不断提高，分级诊疗制度的存在，基层医院将处理越来越多结直肠癌；但基层医院遗传性肠癌的诊断水平仍有待提高：发病率较低导致重视程度不够；医患对相关的认识不足；基因检测等确诊手段难以开展；患者经济原因。
针对以上几点缺陷，部分措施应当得意施行：（1）加深对遗传性肠癌临床病理特征及遗传特点的认识；（2）针对遗传性肠癌的特点加强对患者的教育和相应的遗传筛查建议；（3）向患者灌输以预防为主的观念。
3.Lynch综合征的免疫组化筛查
来自中山大学附属肿瘤医院病理科的蔡木炎教授从病理科的角度介绍了对于Lynch综合征的筛查要点与结果解读。
提出（1）分子筛查策略适用于CRC和子宫内膜癌；（2）BRAF突变排出MLH1的过度甲基化对于CRC以外的肿瘤并不适用（3）直肠癌组织中MSH6缺失可能是治疗后改变；（4）IHC异常和／或MSI－H但相关基因检测未发现胚系突变者仍可能是Lynch综合征患者（5）体细胞MMR基因检测来评估体系包突变有助于解释Lynch-like综合征。
4.云南地区Lynch综合征筛查经验分享
目前，昆明医科大学第一附属医院已经联合云南多家医院收集遗传性大肠癌家系并着手建立了云南省遗传性大肠癌标本库，对于地方医院诊疗现状的提高，李文亮教授指出：重点关注50岁以下家族史不完整的患者；在进行回顾性收集的同时着重于新入患者的筛查；普及Lynch综合征的临床诊断标准，避免漏诊。
同时，昆明医科大学第一附属医院与华大基因合作开展Lynch综合征患者的基因检测的科研合作来提高对于该类病人的诊断率。目前在863项目支持下已完成35例Lynch综合征患者的全外显子组学测序、5例Lynch综合征患者的全基因组学测序，目前正在进行胚系突变分析。
在大会的结尾，华南遗传性结直肠癌协作组对于未来的工作提出了一下设想：（1）总结华南地区遗传性结直肠癌的发病情况，指导遗传性肠癌相关肿瘤的预警筛查，最终实现早诊早治和全程健康管理；丰富结直肠癌基因突变数据库，发现中国人群的突变信息，知道临床实践；（2）多中心的协同，学术合作与推广，进一步共享研究成果，学术活动等。
相信在协作组的努力下，终将在不远的将来给遗传性结直肠患者带来更多的临床获益。
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