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喜大普奔！又一BTK抑制剂获批！Acalabrutinib获三国同时批准用于治疗CLL/SLL！

2019年11月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

今日，作为多国合作的Orbis试点项目的一部分，美国食品药品监督管理局（FDA）与澳大利亚药品管理局（TGA）和加拿大卫生部共同批准阿斯利康（AstraZeneca）公司的BTK抑制剂Acalabrutinib，用于初始或后续治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。此外，Acalabrutinib本次适应证的获批采用了实时肿瘤学评审（RTOR）试点程序，使获批时间比预计提前了4个月。

FDA官网公示Acalabrutinib获批信息

关于Acalabrutinib

Acalabrutinib是阿斯利康开发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，它可以与BTK共价结合，抑制其活性。在B细胞中，BTK的信号可以激活B细胞增殖、运输、趋化和粘附所必须的通路。2017年，Acalabrutinib获得美国FDA的加速批准，用于二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。

此次适应证获批依据

CLL/SLL是成人最为常见的恶性血液肿瘤之一，主要症状包括贫血，血小板计数低，疲劳，淋巴结肿大和较高的感染风险。BTK介导的B细胞受体信号通路是CLL/SLL增殖关键的信号通路。Acalabrutinib本次适应证的获批基于两项随机对照Ⅲ期临床试验。

ASCEND研究

该项随机、开放标签的全球性多中心Ⅲ期临床试验ASCEND研究比较了Acalabrutinib单药和利妥昔单抗联合Idelalisib (IdR) 或Bendamustine (BR)在复发性或难治性CLL患者中的疗效，并于2019年欧洲血液病学会（EHA）年会上公布中期结果。

中位随访16.1个月时，与IdR或BR组相比，Acalabrutinib组患者的无进展生存（PFS）显著改善，具有统计学和临床意义。同时，Acalabrutinib将疾病进展或死亡风险降低了69％（HR，0.31；95％CI，0.20～0.49，P<0.0001）。在12个月时，Acalabrutinib组中88％的患者没有发生疾病进展，而对照组为68％。Acalabrutinib的安全性和耐受性与该药既往研究一致。

经独立审核委员会(IRC)评估，意向治疗人群（ITT）的PFS

ELEVATE TN研究

该项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究ELEVATE-TN研究在既往未接受治疗的CLL患者中开展，旨在评估Acalabrutinib单药或与Obinutuzumab（O）联用相对于苯丁酸氮芥联合Obinutuzumab(O+Clb)的安全性和疗效。该项研究的摘要近期在线公布于2019美国血液学会（ASH）年会网站，并且将在12月7日在ASH会议上进行口头汇报。

535例患者随机分入Acalabrutinib+O（n=179）、Acalabrutinib（n=179）或O+Clb（n=177）组。中位随访28个月时，Acalabrutinib+O较O+Clb显著延长PFS，分别为未达到(NR)和22.6个月（HR，0.10；95％CI，0.06～0.18，P<0.0001），减少疾病进展风险或死亡风险90%。Acalabrutinib（NR）亦较O+Clb显著延长PFS（HR，0.20；95％CI，0.13～0.31，P<0.0001）。Acalabrutinib+O、Acalabrutinib和O+Clb各组预估30个月的PFS率分别为90%、82%和34%。Acalabrutinib + O或Acalabrutinib改善PFS在各亚组患者中一致，也包括del（17p）亚组（HR [95% CI]; 0.13 [0.04～0.46]; 0.20 [0.06～0.64]）。Acalabrutinib+O、Acalabrutinib和O+Clb各组的中位总生存时间（OS）均未达到，各组预估30个月的OS率分别为95%、94%和90%。

独立审核委员会(IRC)评估的三组的PFS

治疗反应率（ORR）方面，Acalabutinib+O的ORR最高，为94%，其中完全缓解（CR）率为13%；Acalabrutinib单药组的ORR次之，为85%，其中CR率为1%；O+Clb组最低（79%）。Acalabrutinib+O、Acalabrutinib和O+Clb组的中位治疗持续时间分别为27.7个月、27.7个月以及5.6个月。

有意义的不良事件（Acalabrutinib+O或Acalabrutinib与O+Clb）为心房颤动（任何级别：3%或4%与1%）、出血（任何级别/≥3级：43%/2%或39%/2%与12%/0%）和高血压（≥3级：3%或2%与3%）。

以上两项试验结果表明，与标准疗法相比，Acalabutinib的单药疗法和联合疗法，能够显著延长患者的PFS，故FDA运用多国合作的Orbis试点项目，批准了其初始或后续治疗CLL/SLL成人患者的新疗法。该项目也为FDA的国际合作伙伴提供了同步提交和审评癌症用药的新框架，加快了患者获得新疗法的速度。

参考文献

1.FDA takes second action under international collaboration, approves new treatment option for patients with chronic lymphocytic leukemia, Retrieved November 21, 2019, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-second-action-under-international-collaboration-approves-new-treatment-option-patients

2.ASCEND PHASE 3 STUDY OF ACALABRUTINIB VS INVESTIGATOR’S CHOICE OF RITUXIMAB PLUS IDELALISIB (IDR) OR BENDAMUSTINE (BR) IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL).

https://library.ehaweb.org/eha/2019/24th/273259/paolo.ghia.ascend.phase.3.study.of.acalabrutinib.vs.investigators.choice.of.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3%2Ace_id%3D1550%2Aces_id%3D22585%2Amarker%3D533%2Afeatured%3D16435

3.ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper128404.html