在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，FLAURA研究的总生存（OS）结果终于公布，奥希替尼组的中位OS为38.6个月，相较于对照组的31.8个月，具有显著性差异（HR=0.799；95%CI：0.641～0.997；P=0.0462）。FLAURA研究的OS差异，足以改变临床治疗决策吗？针对FLAURA研究的OS结果，尤其是对照组进展后交叉使用奥希替尼治疗的情况，【肿瘤资讯】特邀北京协和医院的梁乃新教授进行了点评和理性思考。
北京协和医院胸外科
中国医师协会胸外科分会青年委员会 委员
中华医学会胸心血管外科分会 青年委员
北京医学会胸外科学分会青年委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会CTC技术专家委员会 常委
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北京医学会转化医学委员为 委员
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北京肿瘤学会 肺癌专业委员会 委员
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中关村卓益慢病治疗与管理研究中心(中科院)理事
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北京协和医院 临床博士后项目 核心组成员
北京协和医院教育委员会 委员
北京协和医院国家医学虚拟仿真培训中心 核心组成员
中国标准化病人教学指导委员会（CSPC） 副主任委员
NEJM医学前沿 特约编辑
ANN THORACIC SURGERY 中文版 特约编委
转化医学杂志 青年编委
Journal of Cancer Research and Therapeutics 编委
简单的临床特征和简单的基因突变状态已无法满足如今临床研究的需求
FLAURA研究的OS阳性结果已众所周知，但是，对于其阳性结果的解读有多种可能性。不同的解读和分析，可能为临床实践带来不同的指导意义。作为研究者，我们需要深入分析FLAURA研究这难得可贵的数据和结果，以指导我们未来如何开展进一步的临床研究。
未来的临床研究不能再根据简单的临床特征和简单的基因突变状态进行分组、疗效比较和数据分析。首先，我们需要依据更为精准的分子特征来选取目标患者，根据精准医学的理念设计雨伞试验（Umbrella Trial）或篮子试验（Basket Trial）。其次，需综合考虑多个基因突变状态，以选择更为精准、个性化的治疗方案。比如，患者是单纯的EGFR突变，还是存在与其他驱动基因的共突变？如果情况属于后者，那么共突变的特征是什么？是经典的 TP53突变，是EGFR基因上游或者下游通路的基因改变，是EGFR基因的调节通路突变比如PTEN基因突变，或是完全不同于EGFR通路的其他基因突变？这些因素比人种差异、既往吸烟史等临床特征，更需值得关注，毕竟人种差异和吸烟状态最终累积导致的是基因层面的改变。
沧海之一粟，关于T790M突变我们知之甚少
首先我们需要考虑的是，到底什么样的病人能够被诱导出EGFR T790M突变，从而有机会接受奥希替尼治疗？是欧美人群，亚裔人群，抑或是具有其他临床特征的患者？我们不得而知。根据既往的临床经验和临床研究结果来看，亚裔人群出现复杂突变的可能性较大，临床医生在这些患者的初次治疗中就需要综合考虑，而非仅仅考虑T790M突变。
其次，T790M突变的检测方法和诊断标准是什么？T790M突变的丰度值是多少？如何考虑这些因素与临床决策之间的关系？也许通过高灵敏度的检测方法，能够检测出T790M突变阳性，但是，T790M突变可能仅仅是次要突变，而其他突变机制才是主要的。那么，如果针对次要的T790M突变而使用奥希替尼，导致疗效不佳，我们不能单纯地认为是药物的问题，而需要先靶向治疗主要突变。
第三，T790M突变阳性的情况下，我们还需要明确是否合并其他基因突变。从基础研究的角度来看，一个基因的点突变，是肿瘤细胞整个基因系统突变中的一环。正所谓牵一发而动全身，治疗策略的制定也需要着眼于全局。即便肿瘤在治疗过程中，可能与初次治疗时的状态相同，但一个基因在靶向药物的的治疗下可能已经改变了肿瘤细胞的整体基因环境。那么，在治疗过程和疾病进展过程中，及时了解并监测肿瘤细胞的基因谱改变，对于指导临床决策具有重要的意义。
原发性耐药vs获得性耐药？
第一代EGFR-TKI与第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制不同。我们目前已知多种第一代EGFR-TKI的耐药机制，比如T790M突变、EGFR扩增、ERBB2基因扩增、c-MET基因扩增等。但奥希替尼的获得性耐药机制中，比较明确的是C797S突变，而其他的机制尚无定论。但是，从另一个角度来看，AURA系列研究结果发表以后，研究者在看到奥希替尼的显著疗效之后，都在考虑其获得性耐药之后该怎么办？这也就增加了全球范围内、针对奥希替尼获得性耐药机制以及治疗策略的研究数量，从而加速了我们解决奥希替尼获得性耐药的进程。可惜的是，FLAURA研究并没有报道较多关于奥希替尼获得性耐药的数据。根据既往发表的小样本研究以及我院的临床经验来看，奥希替尼治疗后出现C797S耐药突变的概率较低，大部分的耐药机制还是未知的。
目前，研究者面临的更大问题在于，所谓的“获得性”耐药机制，到底是真正的获得性耐药基因突变（acquired），还是原发性耐药机制（de novo）？在大部分耐药机制未知的现状下，我们要如何制定诊疗策略呢？
首先，针对初诊时便伴有复杂基因突变的NSCLC，如果能够通过半定量的方法确定患者此时的主要突变是EGFR突变，那么一线使用EGFR-TKI是最佳选择，其中，第三代EGFR-TKI奥希替尼的疗效显著优于第一、二代EGFR-TKI。如果初诊时肿瘤的同质性较高，比如仅有EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变，那么第一、三代EGFR-TKI都可以获得较好的疗效。但是晚期NSCLC患者只存在一种基因突变的概率，还是相对较低的。
其次，近年来，大多数研究者还是关注临床特征和简单的分子特征等作为分组因素，比如人种、性别、是否吸烟、EGFR 19外显子缺失突变或者21外显子L858R点突变等。但是，很少有研究者针对复杂突变，着眼于更为精准、精细的分子分组因素。我们是否对于单个或者某几个基因靶点看待得过重，从而忽略了其背后更为复杂的基因突变对肿瘤治疗的影响？这同样值得我们深思。
进展后不能交叉接受奥希替尼治疗的对照组患者怎么办？
根据Ramalingam教授在ESMO大会上公布的数据来看，FLAURA研究中，对照组（吉非替尼/厄洛替尼）进展后交叉使用奥希替尼的比例非常高，其人数占对照组有效入组人数的31%。那么，我们如何看待另外69%、未能交叉接受奥希替尼治疗的患者呢？
对照组与奥希替尼组的OS数据较为接近，除了对照组中有31%的患者交叉使用了奥希替尼之外，还有一种可能，即疾病进展后未使用奥希替尼治疗的69%的患者（占对照组有效入组人数的一半以上），所接受的二线治疗方案是有效的，这类患者在疾病进展后的生存劣势能够被二线化疗或其他治疗弥补。69%的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，在一线接受第一代EGFR-TKI治疗后未出现T790M突变，而是出现了其他耐药机制，他们采取了何种二线治疗方式需要我们继续关注和分析。其实，对于这部分患者而言，只要耐受性尚可，后续完全有可能联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂或其他小分子靶向药物，而第一代EGFR-TKI在其中的作用可能是筛选，首先消灭异质性较高、突变谱较为简单、更能被靶向针对的突变，仅仅剩下复杂突变。此时，剩余复杂突变的情况下，患者的肿瘤突变负荷（TMB）、新抗原或其他分子特征，给了患者接受其他联合治疗的可能，并且复杂突变的患者所采取的联合治疗策略，可能与单纯T790M突变患者的治疗策略，是不一样的。
透过现象看本质，FLAURA研究的意义不仅仅是OS的延长
虽然FLAURA研究的OS结果已经公布，但其达到研究终点的过程一定是曲折且比OS结果本身更具意义的。那么，在选择使用哪一代EGFR-TKI时，FLAURA研究对临床医生有哪些启示呢？
首先，我们需要考虑的是生活质量。患者有自理能力地“生活”三年，对比质量较差地“存活”三年，即便总体生存数据相同，但其中的差异是巨大的。
其次，使用第一、二代EGFR-TKI作为一线治疗后出现耐药进展，是否有良好的预测机制能够预测患者可交叉接受奥希替尼治疗的可能性。如果没有一定的预测机制，那么真实世界中的患者，如FLAURA研究对照组中可交叉使用奥希替尼的比例还是低的，所以一线不使用奥希替尼的治疗决策就需慎重考虑。
第三，“小手术、大标本”。谈虎色变的奥希替尼耐药，是否真的穷途末路？作为外科医生，我不这么认为。在探索并克服奥希替尼耐药机制的过程中，外科医生的作用也可以举足轻重。通过外科医生的肺活检、淋巴结活检等“小手术”可取得肿瘤组织“大标本”，而非仅仅通过液体活检或者细针穿刺活检。首先，“大标本”能够提供足量的标本进行详尽的高通量测序（NGS）分析。其次，我们可以通过“大标本”进行肿瘤的体外培养和药敏试验。根据肿瘤此时在体内的情况，我们在体外通过3D培养、类器官培养等技术，模拟体内肿瘤的复杂环境，进行多种药物的敏感性测试。另外，“小手术”还可用于对寡转移病灶的探索。在目前尚未完全了解肿瘤转移机制的情况下，我们可尽可能多地切除体内不同部位的转移病灶，研究其与原发病灶之间内在的发生、发展规律，更加深入地研究不同器官的不同转移机制。这就要求多个外科科室的医生共同合作，比如胸外科、神经外科、骨科、放疗科、普外科，多方采样、严格随访、深入研究，才有希望寻找更佳的治疗方案和预测转移的发生。
最后，FLAURA研究需要与BENEFIT研究结合起来考虑。BENEFIT研究中，对患者进行基线的血液NGS检测，结果显示仅EGFR敏感突变组、EGFR敏感突变合并抑癌基因变异组以及EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组的PFS分别为13.2个月 vs 9.3个月 vs 4.7个月。BENEFIT研究提示对于EGFR敏感突变患者需进一步精细管理，这对更好地理解FLAURA研究的结果提供了参考。
所以，临床试验的结果仅仅在于揭露表象。如果FLAURA研究中治疗组和对照组的OS差异极大，那么其足以促使临床医生直接选择奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC。但是，在两组OS差异不那么悬殊的情况下，我们就需要透过现象看本质，谨慎斟酌其背后的意义。
FLAURA研究的OS差异，足以改变临床治疗决策吗？
日本、新加坡的研究者从患者获益方面考虑，认为能使患者的OS延长6个月的药物，足以替代目前的标准治疗方案。FLAURA研究中，奥希替尼组的OS比对照组延长了7个月，似乎足以改变目前的临床治疗。但是，我们需要将临床试验设计的因素考虑在内，临床试验的入组、排除标准并不等同于真实世界。ARCHER 1050研究排除了脑转移的患者，而FLAURA研究并未排除合并脑转移的患者，其OS数据仍较为喜人。但是冷静下来思考，我们不能忽视以下几个问题。第一，之前提到的生活质量问题，是生活还是存活，需要着重考虑。其次，从中国现在的药物经济学方面考虑，一药打天下的可能性不大。第三，基因层面的综合考虑，并非根据单个基因突变进行治疗，“1+3”模式和“3+X”模式各有优劣，不是EGFR敏感突变或奥希替尼组的OS较长这些简单的因素就能决定治疗决策的。
那么，如何理性看待FLAURA研究的数据呢？
首先，与既往研究中的第二代EGFR-TKI的数据相比，比如ARCHER 1050研究，该研究对比了达可替尼和第一代EGFR-TKI吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性（19外显子缺失突变/21外显子L858R突变）晚期NSCLC患者的疗效。达可替尼组的中位PFS为14.7个月，较吉非替尼组（9.2个月）延长了5.5个月（P<0.0001）；达可替尼对患者的OS获益方面也有所改善（34.1个月 vs 27.0个月，P=0.0155）。单纯从OS数据来看，与第一代EGFR-TKI相比，ARCHER 1050研究中达可替尼组的OS达到34.1个月，而FLAURA研究中奥希替尼组的OS为38.6个月，达可替尼似乎与奥希替尼治疗的OS差异并不大。但值得注意的是，ARCHER 1050研究未纳入脑转移患者，而FLAURA研究并未根据患者是否合并脑转移而筛选入组。第二、三代EGFR-TKI最终显示出较为接近的OS，到底是两药的疗效相当，还是对入组患者的筛选所致，值得深思。
其次，FLAURA研究的对照组治疗方案设计得非常巧妙，对照组中交叉接受奥希替尼治疗的患者，其全程治疗相当于“1+3”治疗模式。我们需要考虑的问题有以下几个：第一，检测T790M突变的检测方法是什么？检测使用的标本是什么？是组织活检还是液体活检？第二，接受“1+3”治疗模式的患者中，仍在接受奥希替尼治疗的比例是多少？第三，接受“1+3”治疗模式的患者与奥希替尼组的生存分析数据如何？我们不能排除，这部分接受“1+3”治疗模式的患者的PFS或OS获益，可能比奥希替尼单药治疗的获益更多。第四，接受“1+3”治疗模式的患者中，PFS或OS较短的患者有什么基因特征？是否合并其他驱动基因的突变，比如TP53突变？
对照组中，另外69%未能交叉使用奥希替尼的患者，我们也应当深入分析。首先，对于这类患者，研究者依据什么标准，制定了何种二线治疗方案？是否根据第一代EGFR-TKI的耐药机制，对患者进行可能的靶向治疗呢？如果采取二线化疗，那么采用了哪种化疗方案？这些因素都需要进行单独分析，并探索其对生存获益的影响。只有综合分析对照组的研究数据，才能真正将FLAURA研究得出的结论应用到真实世界。
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