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搏黑读书汇| 分子生物学揭示黑色素瘤脑转移瘤独特的免疫和代谢特征

2019年12月18日
作者:北京大学肿瘤医院斯璐教授

黑色素瘤脑转移发生率高,在实体瘤中仅次于肺癌,临床诊断为脑转移患者比例高达60%,而在尸检中脑转移的比例高达80%。一旦合并脑转移预后差,手术和放化疗对黑色素瘤脑转移疗效不佳,中位生存期约4个月左右。近年来,随着靶向治疗和免疫治疗新药的涌现,脑转移的治疗效果已有大幅度提升,Combi-MB、ABC和CM204等专门针对黑色素瘤脑转移的研究结果显示,BRAFi+MEKi,PD-1单抗联合CTLA-4单抗在无症状的黑色素瘤脑转移患者中达到了44%-56%的有效率。我们在欢欣鼓舞的同时,也看到很多问题仍未解决。比如,脑转移病灶是否存在特殊的基因组学特点?什么样的脑转移患者能从新的治疗中获益?脑转移获益但后续耐药的患者如何治疗?

2019年2月20日,Cancer Discovery杂志发表了黑色素瘤脑转移标本与脑外匹配标本的基因组学研究,这是迄今最大样本的RNA-seq分析数据,阐述了脑转移的生物学特征和可能的耐药机制。

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研究者对88例来自于脑转移黑色素瘤(MBMs)和匹配的42例颅外转移黑色素瘤(ECMs)患者进行了RNA-seq检测,采用Microenvironment Cell Populations-Counter (MCPCounter)等多种分析方法对数据进行分析,Kaplan-Meier法分析生存数据。

结果一:脑转移病灶存在免疫组分异质性

根据免疫评分、淋巴细胞浸润等免疫特征把脑转移灶分成两组:Cluster 1和Cluster 2。其中Cluster 2队列的免疫特征和生存期均明显好于Cluster 1 队列。PD-L1表达与免疫评分有一定相关性,在Cluster 2中PD-L1表达更高。放疗后的脑转移病灶中免疫评分也呈现显著上调,表现为NK细胞/PAX5+B等细胞浸润增加,而非CD8+T淋巴细胞浸润增加,其机制可能是放疗导致了 IFN-α/β和IFN-γ基因表达的显著上调。这一结果也提示了放疗联合PD-1单抗增强脑转移治疗疗效的可能的理论基础。

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结果二:脑转移灶和脑外病灶的免疫特征差别 

作者对比分析了脑转移灶(MBMs)和配对颅外病灶(ECMs)的免疫特征,结果显示:MBMs中的免疫评分和CD3+/CD8+T淋巴细胞浸润显著低于ECMs。这表明MBMs存在与ECMs不同的免疫原性,从生物学特征角度揭示了脑转移患者比颅外转移患者预后差的原因。当然,MBMs自身也存在免疫特征的异质性。

结果三:脑转移发生机制的探索

作者对MBMs和匹配的ECMs的氧化磷酸化特征进行了分析。发现MBMs中氧化磷酸化的利用率显著增加。那使用OXPHOS抑制剂是否能阻止脑转移?作者利用OXPHOS抑制剂iACS-010759(目前正在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的第一阶段临床试验中进行评估)在BRAF V600突变和BRAF WT小鼠脑转移肿瘤模型上分别验证了OXPHOS在MBMS中的功能意义,结果显示:

1. OXPHOS抑制剂能够预防BRAF V600突变小鼠黑色素瘤模型发生脑转移

2. iACS-010759的治疗显著延长颅内黑色素瘤(BRAFi+MEKi抑制剂耐药型和BRAF野生型)移植小鼠的存活时间,说明无论对BRAF野生型还是具有BRAFi和MEKi抗性MBMs而言,OXPHOS抑制剂都可能是一个非常有效的治疗手段。

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附表1,脑与颅外转移黑色素瘤临床特征:

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注:Cluster1和Cluster2队列分组并未区分肿瘤接受放疗与否


专家简介

               
斯璐
主任医师,硕士生导师,副教授

北京大学肿瘤医院主任医师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会 副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会 副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO患者教育专家委员会 常委
CSCO免疫治疗专委会  委员
《肿瘤学杂志》青年编委 副主编
《Clinical Cancer Research》 审稿专家
主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。 发表论文40余篇,以第一或通讯作者发表SCI论文18篇,总影响因子近150分,单篇最高他引次数372次,在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。

斯璐教授点评:

作者发现MBMs独特的免疫特征和氧化磷酸化特征,具有cluster2特征的脑转移患者可能对免疫治疗有效,那在临床上对应哪一部分的患者?有何临床特征?或者可检测的生物标志物?在文中并未提及。脑转移病灶中氧化磷酸化的特点可能是促使黑色素瘤发生脑转移或者治疗后耐药的可能机制,OXPHOS抑制剂iACS-010759在脑转移的治疗中可能有一定的作用,当然需要等待进一步的临床研究结果。

                  

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