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【2019ASH抢先看】江倩教授口头报道：HQP1351新型三代TKI治疗TKI耐药的慢性粒细胞白血病的I期研究更新结果

2019年12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

血液肿瘤领域最具全球影响力的学术盛会——第61届美国血液学会（ASH）年会将于2019年12月7-10日在美国奥兰多隆重举行。北京大学人民医院血液团队多项研究入选。其中黄晓军、江倩教授团队一项关于中国本土创新企业亚盛医药自主研发的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）HQP1351治疗既往TKI耐药的慢性髓系白血病（CML），又叫慢性粒细胞白血病的剂量递增I期临床试验的数据更新入选Oral报道。非常值得庆贺的是，该I期临床研究的结果更新报道还获得了“Best of ASH”提名！这是非常少见的殊荣！（摘要号：493）

小编题记

娜小编依然清晰地记得2018年ASH年会时，这项仅仅是临床I期的研究赫然被选入Oral汇报之列。现场汇报的专家同样是江倩教授。2018年上映的以真实社会事件改编的现象级电影《我不是药神》想必大家都还记得。电影中影射的那群患者就是慢性粒细胞白血病患者，他们孜孜以求的“神药”就是第一代TKI伊马替尼(格列卫)。然而，影片中没有讲到的无奈是，第一代TKI虽然有效，但患者终将面临耐药的结局。因而，如何克服第一代/第二代TKI耐药，进一步延长患者的生存获益，就成为患者和临床医生最大的期待。

2018年ASH年会上，江倩教授口头汇报亚盛医药研发的HQP1351 I期临床初步数据的现场，聚集了来自全球众多地区的临床专家。这项研究的初步结果让大家看到了克服第一代TKI耐药的巨大希望，很多国外专家表示，希望这个药物能够尽早去他们自己的国家开展临床研究，让他们的耐药患者也能够尽早获益。

本届ASH年会，江倩教授将为大家汇报该研究更新的结果，小编在此先带大家一睹为快。

江倩教授在2018年ASH现场汇报研究初步结果

研究PI介绍

黄晓军

主任医师教授博士生导师

北京大学血液病研究所所长
亚太血液联盟常委会主任
亚太细胞治疗学会主席
第九届中华医学会血液学分会主任委员及美国血液学会国际常委会委员
入选国家万人计划、杰青、长江学者，享受国务院政府特殊津贴
担任国家基金委创新群体，教育部、科技部创新团队学术带头人
国家重点学科、卫计委临床重点专科负责人，北京市重点实验室、工程实验室主任
任《中华血液学杂志》总编辑

江倩

主任医师、教授、博士生导师

医学博士，主任医师，教授，博士生导师
北京大学人民医院血液科副主任
国际CML基金会国家代表委员会成员
亚太血液联盟临床试验网主要研究者
中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组成员
北京医学会血液学分会候任主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作委员会副主任委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会人文医学组组长
Leukemia Research、中华血液学杂志、中国实验血液学杂志、临床血液学杂志编委

2019 ASH研究更新抢先看

标题：An Updated Safety and Efficacy Results of Phase 1 Study of HQP135, a Novel 3rd Generation of BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI), in Patients with TKI Resistant Chronic Myeloid Leukemia
摘要号：493
时间：Sunday, December 8, 2019: 4:30 PM
地点：W308, Level 3 (Orange County Convention Center)

研究背景

HQP1351是一种新型、口服、有效的第三代TKI，用于治疗对当前TKI耐药的CML患者，包括具有T315I突变的CML患者。此次报告是对于HQP1351安全性及有效性数据的更新报告。

研究方法

这是一项针对HQP1351的开放性、单剂量递增的I期临床试验，旨在确定HQP1351在对既往一代或二代TKI耐药或不耐受（包括T315I突变）的慢性期（CP）或加速期（AP）的CML患者中的最大耐受剂量（MTD）及剂量限制毒性（DLTs）。HQP1351隔天口服1次（QOD）、每28天为1个给药周期，剂量递增范围为1mg～60mg。成功入组的患者将持续接受HQP1351治疗，直到出现疾病进展（AP或BP）、死亡或不可耐受的不良反应或受试者退出研究。在第1周期的固定时间点收集血液样本进行HQP1351PK分析研究。

研究结果

2016年10月26日至2019年5月27日，该研究共招募101例受试者（87例CP和14例AP），其中71例（70.3％）受试者为男性。中位随访时间为12.8个月（1.2～31.5）。中位年龄为40岁（20～64）。从诊断为CML到开始HQP1351治疗的中位时间为5.8年（0.3～15.2）。82例（83.8％）受试者既往接受了≥2线TKI治疗。62例（61.4％）受试者伴有T315I突变。有17例最初分配至剂量递增组（1～20mg）的患者通过自身剂量递增转移到30 mg或更高剂量组。30mg、40mg和50mg为剂量扩展组，共入组56例受试者。60mg QOD为DLT剂量，50mg QOD被认为是MTD。

随访期间，除了60mg剂量组，其他剂量组均表现出对HQP1351良好的耐受性。所有患者均发生了≥1个的治疗相关不良事件（TRAEs），大多数非血液学的TRAEs为1/2级。最常见的3/4级血液学TRAE是血小板减少症（49.5％）。TRAE的发生率呈现剂量依赖性。截止数据发表，没有出现死亡和5级不良事件发生。常见的TRAEs（发生率≥10％）见表1。

HQP1351对CML患者显示出有效的抗白血病活性。在68例可评估的受试者中（基线为noCHR），63例（92.6％）受试者实现了CHR，其中包括52/55例（94.5％）CP-CML和11/13例（84.6％）AP-CML。

在95例可评估的受试者中（基线为noCyR），56/81例（69.1％）CP-CML患者实现主要细胞遗传学反应（MCyR），其中包括49例（60.5％）完全细胞遗传学反应（CCyR）。6/14例（42.9％）AP-CML患者实现主要细胞遗传学反应（MCyR），其中包括5例（35.7％）患者达到完全细胞遗传学反应（CCyR）。

在100例可评估受试者中，分别有32/86例（37.2％）CP-CML患者和5/14例（35.7％）AP-CML患者实现主要分子学反应（MMR）。

HQP1351在伴T315I突变的CML中显示出较高的疗效（图A，B）。治疗反应的深度会随着治疗时间的延长而增加（图C）。截止到2019年5月27日，共有9例受试者（5例CP-CML和4例AP-CML）退出研究，退出原因包括疾病进展（n=5），不可耐受的不良反应（n=2），受试者退出研究（n=1），出现第二肿瘤（乳腺癌，n=1）。18个月无疾病进展生存率（PFS）,CP-CML组为94％，AP-CML组为61％（图D）。

PK分析结果表明，在1mg～60 mg剂量组，AUC和Cmax 随着剂量的增加而增加，与剂量的增加比例一致。口服HQP1351后，血药浓度在4～8h达到峰值。药物的代谢呈线性，T1/2（半衰期）为17.5～42.5h。多次给药后在第27天观察到轻度至中度蓄积。在53例接受HQP1351治疗的受试者中，证实了PBMCs中降低CRkL磷酸化、BCR-ABL抑制剂的生物标志物呈现剂量和时间依赖性。

图片121.png

结论

HQP1351的耐受性良好，并且在TKI耐药的CML患者（包括伴有T315I突变）中表现出显著且持久的抗白血病活性。

目前，在中国HQP1351还有其他三项重要的临床研究正在进行，分别是：

HQP1351治疗伴有T315I突变的慢性期慢性髓系白血病的关键性研究。
HQP1351治疗伴有T315I突变的加速期慢性髓系白血病的关键性研究。
随机、开放、关键性Ⅱ期研究评价HQP1351治疗一代和二代耐药和/或不耐受的慢性期慢性髓系白血病的有效性和安全性。

关于亚盛医药

亚盛医药（6855.HK）是一家立足中国、面向全球的处于临床阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。公司拥有自主研发的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板成功上市。

亚盛医药研发产品管线主要专注细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂，通过抑制BCL-2、IAP或MDM2-p53 等，重启肿瘤细胞的凋亡程序；第二代和第三代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等。公司现有8个1类新药已进入临床开发阶段，正在中国、美国及澳大利亚开展28项I/II期临床试验。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper124295.html

责任编辑：Amiee

2019年12月05日

赵冬梅

前郭尔罗斯蒙古族自治县医院 | 肿瘤科

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信达 | 销售部

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