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诗和远方？--抗血管抑制剂在肿瘤术后辅助治疗中的困境

2016年04月01日

来源：大叔快评

历时10年的ASSURE 研究2016年3月8日在Lancet Oncology 上在线发表,结果令人唏嘘不已。术后辅助治疗临床研究的特点是费钱费时，最让人崩溃的是耗时十几年，最终等到的很可能是一个阴性结果。那为什么抗血管抑制剂（VEGFR inhibitors）对手术后辅助治疗达不到预期的结果呢？先说假说和猜测，再提供研究证据。

假说：血管生成可能不是实体肿瘤微转移病灶生成和存活的关键因素。肿瘤复发的生物学特征可能不依赖血管生成。

手术后的早期肿瘤，理论上是被切掉了，没有肉眼可见的残留病灶，残存的肿瘤细胞，就是所谓的微小转移病灶(micrometastaes)，假设都在血液系统或者淋巴系统中残留，与自体的免疫细胞抗争，寻找存活的机会。微小转移病灶需要血管吗？抗血管抑制剂对它们有作用吗？临床前的研究表明VEGFR抑制剂加速转移（这可是不得了的假设）。

ASSURE 研究的作者在讨论部分指出VEGFR抑制剂在晚期肾细胞癌中证明是有效安全，但是在早期（Stage I-III）手术后的患者中，没有能够得出阳性结果，这个结论，与贝伐单抗（Bevacizumab）联合化疗在早期结肠癌（Stage I-III）结论一致。尽管贝伐单抗联合化疗现在转移性结直肠癌、晚期乳腺癌和晚期NSCLC的疗效均优于化疗，但是辅助治疗没有显示同样的优势。先前争论之一，化疗掩盖了抗血管抑制剂作用的假设，E2805（ASSURE）研究反驳了这个观点。

临床研究证据:ASSURE研究设计，Phase III研究，三组，随机双盲，1：1：1 分配，舒尼替尼第一组（647例），索拉非尼第二组（649例）、安慰剂第三组（647例）。设计入组1923 例患者（实际入组1943例），研究设计上没有什么可挑剔的。NCI 和ECOG-ACRIN 共同出资，当然辉瑞和拜耳分别出药钱和提供相应的资金支持。为此，作者在发表的文章中，特地指出该研究的资金提供者没有参与研究的设计、数据收集、数据分析、数据解读和研究报告的撰写。旨在保持研究的中立和公平。

主要研究终点： DFS（disease-freesurvival），辅助治疗的经典primary endpoint,没有什么可选

辅助治疗时间：54周(一年多一点，辅助治疗的治疗持续时间通常1年，个别2年)，这样设计是因为舒尼替尼的治疗周期比较特别，50 mg 4/2用药方案，就是用药4周，休息2周，总共6周。

研究时间：2006年4月24日---2010年9月1日，共入组1943例患者，大概4年时间。

随访时间：5.8年。所以从2006年研究开始，到2016年结果发表，10年时间。费时毫无疑问。

结果：

第一组舒尼替尼（647例）中位DFS： 70个月（5.8年 IQR 1.6-8.2）

第二组索拉非尼（649例）中位DFS：73.4个月（6.1年 IQR 1.7-NE）

第三组安慰剂（647例）中位DFS：79.6个月（6.6年 IQR 1.5-NE）

结论和建议：在与安慰剂比较的三期临床研究中，VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼和舒尼替尼）辅助治疗没有生存获益。肿瘤复发的生物学特征可能不依赖与血管生成

该研究结果不支持抗血管治疗用于肾细胞癌术后辅助治疗。其他辅助治疗手段，比如checkpoint 抑制剂是否有效，需要进一步的研究。

那是不是就盖棺定论了？没有，还有机会，预计今年底就结果，一项名为S-TRAC的三期研究这么说。

参考文献

Lancet. 2016 Mar 8. pii:S0140-6736(16)00559-6. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00559-6. [Epub ahead ofprint]

Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastaticrenal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled,randomised, phase 3 trial.