首页 > 文章详情

FIGHT-202：Pemigatinib在既往经过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者中的Ⅱ期临床研究

2019年10月22日

作者：杜成

点评：郑振东

来源：肿瘤资讯

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，德国汉诺威医学院Arndt Vogel教授牵头美国、法国、韩国和意大利共17个医疗中心完成的一项Ⅱ期研究，为晚期胆管癌患者的靶向治疗带来了希望。

杜成

北部战区总医院全军肿瘤诊治中心博士后

中国抗癌协会肿瘤营养治疗专业委员会青年委员，中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员，中国生物医药技术协会生物医药技术临床应用专业委员会委员，辽宁省营养学会肿瘤营养治疗委员会委员兼秘书，辽宁省生命关怀协会营养治疗专业委员会常务委员，辽宁省生命科学学会泌尿生殖肿瘤诊治与康复专业委员会委员，辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会委员，辽宁省中西医结合学会肿瘤学分会委员。《肿瘤学杂志》青年编委。从事肿瘤内科工作近10年，对肿瘤精准诊疗及营养治疗有丰富经验。致力于肿瘤转移与耐药机制研究和新靶点探索。第一作者发表SCI论文6篇，核心期刊论文8篇。承担国家自然科学基金青年项目1项，中国博士后基金特别资助和面上项目各1项，辽宁省自然基金2项，沈阳市博士后基金1项。参编专著5部，申报专利1项。获中国抗癌协会肿瘤营养年会优秀壁报一等奖（2019）、中国抗癌协会肿瘤营养青年学者辩论赛二等奖（2018），中国抗癌协会肿瘤标志物大会论文一等奖（2017），中国临床肿瘤学会“抗肿瘤血管靶向治疗全国病例大赛”一等奖（2017）。

背景

胆管癌中存在成纤维生长因子受体2（FGFR-2）突变。Pemigatinib 是一种选择性的强效口服FGFR1\2\3抑制剂。我们公布这项Ⅱ期开放标签单臂研究的数据，旨在探讨Pemigatinib对局部晚期或转移性胆管癌的疗效（NCT02924376）。

方法

入组的成年患者至少经过1线治疗后疾病进展，并且具有FGF/FGFR基因状态检测结果。患者分为3组，A组为FGFR2基因重排，B组为其他FGF/FGFR基因突变，C组没有FGF/FGFR基因突变。所有患者均接受 Pemigatinib 13.5 mg qd，用药2周休1周，21天为1个治疗周期，直到出现疾病进展或不可耐受的毒性。首要指标为中心确认的A组的客观缓解率（ORR），次要终点为B组、A+B组和C组的ORR、疾病缓解持续时间、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

结果

截至2019年3月22日，共招募146例患者（A组107人，B组20人，C组18人，1例患者未确定）。中位（跨度）年龄为59（26~78）岁，分别有61%和39%的患者既往接受了1线或≥2线的治疗。A组患者终止治疗人数（71%）少于B组和C组（均为100%），终止治疗主要原因为疾病进展，发生率分别为53%、75%和67%。A组ORR为35.5% (95% CI，26.5%~45.4%)，其中3例完全缓解，中位缓解持续时间为7.5个月 (95% CI，5.7~14.5个月) ，DCR为82%（95% CI，74%~89%），中位PFS和中位OS分别为6.9 个月（95% CI，6.2~9.6个月) 和21.1个月 (14.8个月~未达到)。B组和C组无治疗有效患者。总体而言，常见不良反应包括高磷血症（60%；≥3级，0%)、脱发（49%；0%）、腹泻（47%；3%），疲劳（42%；5%）、指甲毒性（42%；2%）和味觉异常（40%；0%）。高磷血症可以通过饮食调整来处理，必要时可应用磷酸盐或者利尿剂，还可以减量或停药。因不良反应终止治疗、减量和中断治疗的发生率分别为9%、14%和42%。

结论

这些数据支持Pemigatinib可作为FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者的潜在治疗药物。

专家点评

郑振东

肿瘤科主任，医学博士，研究生导师

中国人民解放军北部战区总医院肿瘤科主任，军队优秀专业技术人才津贴获得者。东北大学、中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学研究生导师，从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作20年，擅长呼吸系统、消化系统、乳腺及泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗，常年致力于实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，现兼任：中国生命关怀协会常务理事、中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专委会副主委、辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主委、辽宁省营养学会肿瘤营养治疗分会主委、辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会候任主委、辽宁省中医药学会淋巴水肿综合治疗专委会名誉主委、中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委、中国医促会肿瘤内科分会常委、中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委、吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委、世界华人医师协会智慧诊疗分会常委等。荣立个人三等功2次，主持各级科研立项9项，共计200余万元；获得省部级以上科研奖励5项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分。

胆道癌主要包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌，是一组异质性较高的恶性肿瘤。胆道癌恶性程度高，常并发梗阻性黄疸，治疗时间窗窄，放化疗疗效有限，因此生存预后较差。晚期胆道癌一线吉西他滨联合顺铂方案化疗的中位PFS和OS仅为8.0个月和11.7个月，即便联合白蛋白紫杉醇的三药化疗，中位PFS和OS仅为11.8个月和19.2个月。二线疗效更是乏善可陈，由于疾病发展快，而化疗毒副作用相对较大，一线治疗进展后接受二线化疗的胆道癌患者不到30%，中位PFS和OS仅为3.2个月和6.7个月。在肿瘤精准靶向和免疫治疗的大背景下，急需探索胆道癌的新靶点和药物，以期改善临床结局。

近年来，大样本、高通量的基因检测技术为人们探索胆道癌的潜在靶点和药物提供了理论依据。2017年发表在Cancer Discovery的一篇文章专门探讨了胆道癌的精准治疗前景。该文章汇总了数十篇胆道癌相关基因检测研究，结果显示胆道肿瘤发病部位不同，基因突变谱存在较大差别。胆囊癌排在前五位的热点突变分别是：TP53 突变、HER2/3 扩增、CDKN2A/B 缺失、ARID1A突变、KRAS突变。肝内胆管癌为：FGFR1-3 突变/融合、TP53突变、IDH1/2突变、ARID1A突变、CDKN2A/B缺失。肝外胆管癌则为：KRAS 突变、TP53突变、SMAD4突变、CDKN2A/B缺失、HER2/3扩增。针对上述热点突变，目前已经开展了几项研究，并在2019年ASCO大会上公布了结果。其中以靶向FGFR2为代表的药物Derazantinib在肝内胆管癌中的客观有效率和疾病控制率分别为21%和80%，而另一个药物Infigratinib因Ⅱ期研究疗效较好，目前正在开展Infigratinib对比吉西他滨+顺铂一线治疗胆管癌的头对头Ⅲ期临床研究（PROOF试验）。

本次ESMO大会上报道的FIGHT-202研究结果更加令人振奋。首先，Pemigatinib同样是靶向FGFR2，在≥2线用于FGFR2重排的胆管癌患者，其客观有效率达到了35.5%，中位PFS长达6.9个月，中位OS达到21.1个月。其次，对于无FGFR2基因重排的患者（即使存在突变），Pemigatinib完全无效，说明该药物对肝内胆管癌的治疗人群选择上要“精益求精”。

当然，除了FGFR2之外，靶向胆道癌IDH1/2和HER2等基因的相关研究也在进行之中。正是得益于这些研究，才有当前胆道癌靶向治疗的曙光初现。相信人们对胆道癌发生发展分子机制的深入挖掘必将会激发对更多新药的尝试，真正引领胆道癌的治疗走进精准时代。

参考文献

[1]Brieau B, et al. Second-line chemotherapy for advanced biliary tract cancer after failure of the gemcitabine-platinum combination: A large multicenter study by the Association des Gastro-Entérologues Oncologues. Cancer. 2015;121(18):3290-7.

[2]Shroff RT, et al. Gemcitabine, Cisplatin, and nab-Paclitaxel for the Treatment of Advanced Biliary Tract Cancers: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 ;5(6):824-830.

[3] Valle JW et al. New Horizons for Precision Medicine in Biliary Tract Cancers. Cancer Discov. 2017;7(9):943-962.

[4] Jusakul A, et al. Whole-Genome and Epigenomic Landscapes of Etiologically Distinct Subtypes of Cholangiocarcinoma. Cancer Discov. 2017;7(10):1116-1135.

[5] Lowery MA et al. Safety and activity of ivosidenib in patients with IDH1-mutant advanced cholangiocarcinoma: a phase 1 study. Lancet Gastroentero lHepatol.2019 ;4(9):711-720.

[6]Michele Droz Dit Busset, et al. Derazantinib (DZB) provides antitumor efficacy regardless of line of therapy in patients (pts) with FGFR2-fusion positive advanced intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr e15607).

[7]Milind M, et al. Infigratinib versus gemcitabine plus cisplatin multicenter, open-label, randomized, phase 3 study in patients with advanced cholangiocarcinoma with FGFR2 gene fusions/translocations: The PROOF trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS4155).