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Ivosidenib（IVO）对比安慰剂治疗伴异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的晚期胆管癌患者的全球、Ⅲ期、随机、双盲研究

2019年10月16日

作者：傅方伟

点评：郑振东

来源：肿瘤资讯

2019年在西班牙巴塞罗那举行的ESMO大会上，美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心G.K.Abou-Alfa教授等公布了Ivosidenib（IVO）对比安慰剂治疗伴有异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的晚期胆管癌患者的最新研究数据，结果显示：对比安慰剂，IVO可显著提高晚期胆管癌患者无进展生存（PFS）及总生存（OS），临床获益显著。

傅方伟

临床药学硕士

沈阳药科大学临床药学专业硕士研究生；
导师：北部战区总医院郑振东主任

背景

胆管癌是一种罕见的癌症，其有效疗法有限。IDH1突变发生在约15％的胆管癌中，该突变导致生成竞争性代谢物D-2-羟基谷氨酸（2-HG），从而促进肿瘤发生。 IVO（AG-120）是一款同类首创的、具有选择性的、针对突变IDH1（mIDH1）蛋白的口服靶向抑制剂。

方法

将mIDH1晚期胆管癌患者以2∶1随机分组为IVO（500 mg 1次/日）或匹配安慰剂（PBO），并根据之前的全身治疗的线数进行分层(1或2）。纳入标准：不可切除或转移性胆管癌、PS评分0~1、病灶可测量(RECIST v1.1）。影像学观察到肿瘤进展的患者由PBO转向IVO。主要终点：独立影像中心（IRC）评估的无进展生存（PFS）。次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、PFS（研究者评估）和OS。设定HR为0.5。

结果

截至2019年1月31日，185例患者被随机分到IVO组（n=124）或PBO组（n=61）。中位年龄62岁，男女 68/117，91%为肝内胆管癌，92%发生肿瘤转移，43%曾接受过2次治疗。主要终点(IRC评估的PFS）达到预定目标：HR 0.37（95% CI 0.25~0.54，P<0.001）；IVO组和PBO组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。IVO组6个月和12个月PFS率分别为32.0%、21.9%，PBO患者尚无患者PFS超过6个月。经IRC评估的PFS：IVO组的ORR为2.4%，其中3例部分缓解（PR）；63例（50.8%）患者疾病稳定（SD）。PBO组ORR为0，17例（27.9%）为SD。IVO组中位OS为10.8个月，高于PBO组的9.7个月（HR 0.69，P=0.06）。PBO组57%的患者转入IVO组。交叉调整后PBO组的中位OS为6个月（HR 0.46，P=0.0008），PFS（研究者评估）HR=0.47（P<0.001）。IVO组中常见的（>15％）不良反应：恶心（32.1％），腹泻（28.8％），疲劳（23.7％），咳嗽（19.2％），腹痛（18.6％），腹水（18.6％），食欲下降（17.3％），贫血（16.0％），呕吐（16.0％）。≥3级的不良事件发生率IVO为46％，PBO为36％。无死亡事件发生。

结论

作者指出，对比安慰剂，IVO可显著提高晚期胆管癌患者的PFS及OS，临床获益显著。

专家点评

郑振东

肿瘤科主任，医学博士，研究生导师

中国人民解放军北部战区总医院肿瘤科主任，军队优秀专业技术人才津贴获得者。东北大学、中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学研究生导师，从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作20年，擅长呼吸系统、消化系统、乳腺及泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗，常年致力于实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，现兼任：中国生命关怀协会常务理事、中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专委会副主委、辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主委、辽宁省营养学会肿瘤营养治疗分会主委、辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会候任主委、辽宁省中医药学会淋巴水肿综合治疗专委会名誉主委、中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委、中国医促会肿瘤内科分会常委、中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委、吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委、世界华人医师协会智慧诊疗分会常委等。荣立个人三等功2次，主持各级科研立项9项，共计200余万元；获得省部级以上科研奖励5项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分。

胆道肿瘤目前可分3种类型：肝内胆管肿瘤、肝门部胆管肿瘤、肝外胆管肿瘤，但这3种类型的治疗各有异同。对于肝内胆管肿瘤，手术切除率较高，而肝门部胆管肿瘤手术切除率很低^[1]。临床中我们也经常尝试性地为肝门部胆管肿瘤患者做根治性手术，其手术根治率约50%~70%，但这部分肿瘤在术中常出现切缘阳性。由于肝门部胆管癌是向二级、三级的胆管分支蔓延，手术时往往受限于仪器的精准度不能达到。术后此类患者复发的时间较短，且复发率也较高，1年复发率在20%~50%。患者一旦出现复发，其化疗方案选择有限，如吉西他滨联合卡培他滨（GX）、吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）或者吉西他滨联合顺铂（GP）方案等，但有效率相对较低^[2]。

近年来，靶向治疗和免疫治疗为众多实体瘤的治疗注入了新的希望。IVO是一款同类首创的、具有选择性的、针对突变IDH1蛋白的口服靶向抑制剂。该药物在IDH突变的难治性、急性髓细胞性白血病中疗效惊艳，肿瘤完全消失的概率高达30%，有效率高达42%^[3]。约有15%左右的胆管细胞癌发生IDH1突变，IDH1成为晚期胆管癌治疗的新的突破点。在Ⅰ期临床试验中，ivosidenib显示出了不俗的战绩。72人疗效可评价：4名患者肿瘤明显缩小，40人肿瘤不再进展，总的控制率是62%。半年的中位无疾病进展生存率为40%，其中8名难治性胆道系统肿瘤患者疗效维持时间超过了1年。该研究证实IVO用于靶向治疗IDH1突变的晚期胆管癌具有临床获益。有望作为mIDH1晚期胆管癌二线化疗后的靶向治疗，为晚期胆管癌的治疗带来新的希望。

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参考文献

[1] Lu B J ,Cao X D,Yuan N , et al. Concomitant adenosquamous carcinoma and cystadenocarcinoma of the extrahepatic bile duct: A case report[J]. World J Clin Cases.:215-220.

[2] Frosio F ,Mocchegiani F ,Conte G ,et al. Neoadjuvant therapy in the treatment of hilar cholangiocarcinoma: Review of the literature[J]. World Journal of Gastrointestinal Surgery, 2019(6).

[3] Zhang H, Savage S, Schultz A R , et al. Clinical resistance to crenolanib in acute myeloid leukemia due to diverse molecular mechanisms[J]. Nature Communications, 2019, 10(1).