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食管癌新辅助治疗：放化疗还是化疗？pCR可靠吗？

2016年03月31日

2011年，澳大利亚的Sjoquist等人在Lancet Oncology上更新了一项meta分析，证实新辅助治疗（包括放化疗和化疗）+手术的综合治疗模式可显著提高食管癌的生存，从而确立新辅助治疗在食管癌治疗中的地位。目前，北美和荷兰等地区主张进行新辅助放化疗，而其他欧洲地区和日本则推崇新辅助化疗，但令人遗憾的是，二者直接对比的高级别临床证据寥寥无几。在最新一期的Annals of Oncology上发表了一项名为NeoRes trial的随机对照试验，对比新辅助放化疗和新辅助化疗在食管癌的治疗效果。

研究设计

该研究是由卡罗琳斯卡医学院主持的，在挪威和瑞典两地开展的多中心随机对照临床试验，在2006至2013年纳入了181例临床分期为T1-3任何N（T1N0除外）的可切除食管鳞癌或腺癌，或食管胃结合部腺癌（Siewert I型和II型）。随机分为新辅助放化疗组（90例）和新辅助化疗组（91例），化疗方案为3个周期的PF方案，放化疗组的病人在第2 和第3周期化疗接受40Gy的同步放疗（2Gy/天，20 Fractions）。新辅助治疗后4-6周计划接受手术治疗，手术需要行二野淋巴结清扫，推荐的是Ivor Lewis术式（经右胸/上腹两切口食管癌根治术），对于中、上段食管癌则推荐Mckeown术式（经右胸/上腹/左颈三切口食管癌根治术）。该研究的主要研究终点是病理完全缓解（pCR）。

结果

该研究纳入的多数为食管下段腺癌，两组鳞癌比例分别为28%和27%，多数为临床分期淋巴结阳性（两组均为63%）。本研究达到了主要研究终点，新辅助放化疗组中有22例（28%）达到原发灶的pCR，显著高于新辅助化疗组的7例（9%）（P = 0.002），而原发灶pCR的病例中有3例在病理检查中发现有淋巴结转移。同时，新辅助放化疗组具有较高的R0切除率（87% vs. 74%, P = 0.04）。新辅助放化疗组和化疗的3年总生存率分别为47%和49%，没有明显差异（P = 0.77）。

按照研究方案，依据病例类型进行亚组分析。在鳞癌亚组，新辅助放化疗pCR率高达42%，化疗组仅有16%。放化疗组的总生存也优于化疗组，但样本量小，并没有统计学意义（多因素Cox分析：HR，0.52 (0.20–1.36)。在腺癌亚组，两组的pCR为22% vs. 7%，放化疗组的生存曲线位于化疗组的下方，差异没有统计学意义。

该团队去年发表的文章比较了两组术后围术期结局，两组在吻合口瘘（13% vs. 9%）、肺部并发症（22% vs. 13%）和心血管并发症（9% vs. 5%）等均无差异，但新辅助放化疗组的并发症严重程度更高。两组的30天和90天死亡率也无差异。

简评：

何为食管癌的最佳治疗模式？

中国是世界范围内食管癌发病率和死亡率最高的地区，以鳞癌为主，临床病理特征和预后与欧美国家有较大区别。过去很长一段时间，无远处转移的食管癌在中国的主流治疗模式为单纯手术切除，而NCCN指南则推荐T2-4a或淋巴结阳性的食管癌接受新辅助治疗。可喜的是，中国有不少学者很早就已经开始探索新辅助治疗的效果，中山大学肿瘤防治中心的傅剑华教授等人牵头的一些全国多中心临床试验便是一个标杆。2012年的中期分析显示，临床评估为淋巴结阳性的病例中新辅助放化疗的pCR率为32%，且显示出了延长生存的趋势。

新辅助放化疗和新辅助化疗，孰优孰劣？这是另一个争议的焦点，既往仅报道了两项随机临床试验，且样本量较少，均为阴性结果。NeoRes试验在总生存期上并无差异，但亚组分析有一定的启发意义：食管鳞癌和腺癌对放化疗或化疗的治疗反应不同。鳞癌对放化疗更为敏感，鳞癌和腺癌的pCR率在NeoRes试验为42% vs. 22%。CROSS试验也是相似的数据（49% vs. 23%），接受新辅助放化疗的鳞癌的是预后最好的一个亚组。显然，新辅助放化疗和化疗孰优孰劣，目前下结论为时尚早，相信将来会有越来越多的中国医生开展相关研究。食管癌的病理类型是将来新辅助治疗临床研究和实践中需要考虑的一个重要因素。

pCR是一个可靠的临床试验替代终点吗？

这是一个近来经常讨论的话题，碰巧的是，我们昨天推送的一篇Nature Reviews Clinical Oncology的综述，解读了乳腺癌的NeoALTTO试验，也探讨了这个问题。NeoRes试验达到了设计的主要研究终点（提高pCR率），但新辅助放化疗并不能将pCR率的提高最终转化为生存的获益，该研究的另一个结论是不支持将pCR作为总生存的替代终点。研究终点的选择是临床试验设计时需要慎重考虑的一个问题。

主要参考文献

F. Klevebro1, G. Alexandersson von Döbeln, N. Wang, et al. A randomized clinical trial of neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the oesophagus or gastro-oesophageal junction. Annals of Oncology 2016

KM Sjoquist, BH Burmeister, BMSmither, et al. Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis. Lancet Oncology 2011

杨弘，傅剑华，刘孟忠，等. 术前放化疗并手术治疗局部晚期食管鳞癌的多中心随机对照临床研究. 中华医学杂志2012