首页 > 文章详情

进展期胃癌应该怎么用药？

2016年03月29日

整理：DDL

进展期胃癌的一线治疗

治疗进展期胃癌，首先需要选择一线治疗方案，让我们先看一下NCCN现行指南（V3 2015）。指南中推荐的首选四个方案是：（1）氟尿嘧啶/顺铂，或者在此基础上加两种药物：（2）多西他赛/顺铂/氟尿嘧啶（DCF）或（3）表柔比星/顺铂/氟尿嘧啶（ECF），或是（4）氟尿嘧啶+伊立替康，以上的四个方案的证据级别都是1类；而对于HER-2阳性疾病，可选择给予的药物则在氟尿嘧啶/顺铂的基础上加入曲妥珠单抗（证据级别1类）。一般来说，二药联合的方案较三药联合毒性低，因此，三药联合的方案适用于较年轻的、更耐受化疗的患者。

让我们挑选重要的一线相关临床研究简单介绍。首先，TAX325研究是2006年就公布结果的经典研究了，它比较了在顺铂/5-Fu（CF）基础之上加入多西他赛（DCF）能否提高生存期，该研究纳入了457名进展期患者，DCF相比于CF，总反应率和总生存期都有提高：总反应率从25%提高到37%，中位生存期则从8.6个月提高到9.2个月，不过值得注意的是，DCF组的3/4级副反应率都较高。此外，另外一个与此类似的研究，研究比较了在5-Fu/奥沙利铂的基础之上加入多西他赛，是否能够提高总生存期，值得注意的是，这个研究纳入的是65岁以上的老年患者。研究结果显示，加入多西他赛后，尽管总反应率ORR有所提高，但是PFS和OS都没有显著提高。综合上面两个研究，表明至少向我们表明两点：（1）奥沙利铂/5Fu/多西他赛或许不如顺铂/5Fu/多西他赛那么有效，（2）老年患者从三药治疗中获益较少，给予三药需谨慎。

当然，这也不是直接否认了三药联合的重要性，因为我们还有另外一种三药联合的方案：modified DCF方案（减量DCF方案），这个方案和标准剂量的DCF方案相比，多西他赛、顺铂的剂量都有所降低。最近发布在JCO（2015年）上的相关研究则显示：减量DCF方案的2年总反应率、两年总生存率都有所提高。并且，在副作用上，减量DCF有显著优势。

总结一下，进展期胃癌患者的一线治疗方案的选择：

（1）需要结合患者的年龄、身体状态考虑

（2）联合用药优于单药治疗：大部分患者都适合双药联合用药化疗，健康状况不佳、老年患者可以考虑单药使用5-Fu、卡培他滨、紫杉类药物

（3）三药联合：DCF或减量DCF方案，适用于健康状况良好的、年轻的、愿意耐受不良反应的患者。

进展期胃癌的靶向治疗

Her2靶向治疗：曲妥珠单抗在一线治疗中胜出

胃癌和绝大多数肿瘤疾病一样，是一个异质性疾病。而提到胃癌的靶向治疗，不得不提的研究就是2010年发表在Lancet上的ToGA临床3期研究。这个研究证明，HER2过表达的进展期胃癌患者，接受含有曲妥珠单抗的一线治疗后，总生存期能够从11.1个月显著提高到13.8个月，而在Her2强阳性（免疫组化3+或FISH+且IHC2+）的患者中，则能达到更优秀的16个月的总生存期。不过，曲妥珠单抗的成功并非可以直接在其他anti-HER2的靶向药物中复制。比如说，LOGiC研究则是这么一个临床3期研究：比较了在卡培他滨/奥沙利铂（CapeOx）基础之上，加入拉帕替尼（另外一个anti-Her2小分子靶向药物），并不能够显著改善总生存期OS。

除了上面提到的两个anti-Her2靶向研究，正在进行当中的其他靶向Her2的胃癌研究还有：研究一线用药的JACOB研究（卡培他滨/顺铂/曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）以及HELOISE研究（卡培他滨/顺铂＋2剂量的曲妥珠单抗），以及正在随访当中的GATSBY研究（紫杉类 vs T-DM1），该研究初步分析显示，T-DM1并没有比紫杉醇类药物有优势。

VEGF靶向：有希望吗？

-贝伐单抗：在胃癌治疗中治疗失败。AVAGAST研究表明：贝伐珠单抗添加进卡培他滨/顺铂经典二联用药当中，并不能提高总生存期。

-小分子TKI药物阿帕替尼：二线治疗中有希望，但需要等待随访结果回报。阿帕替尼是抗VEGFR的药物，2014年ASCO会议上报到的临床3期研究显示，相比于安慰剂，二线以上的治疗中能够显著提高中位总生存期，HR=0.71

-大分子VEGFR2 单抗药物 Ramucirumab：指南推荐的二线治疗靶向药物，用于一线治疗则需进一步临床结果回报。指南批准Ramucirumab用于治疗转移性胃癌/胃食管交界癌，是基于REGARD研究，这个研究表明患者一线治疗失败后，使用Ramucirumab单药相比于最佳支持治疗，能够提高1年中位总生存期0.8个月（2.1m vs 1.3m），相比于最佳支持治疗，该药的3/4级副作用主要是高血压。除了单药使用Ramucirumab，RAINBOW这个临床3期研究则证明了在晚期胃癌的二线治疗中，在紫杉醇基础上联合使用Ramucirumab能够提高中位总生存期2.3个月。据此，RAINFALL研究则比较了该药在一线治疗中的应用，结果尚需进一步随访。

EGFR靶向治疗和cMET靶向治疗尝试：全部失败！

REAL3研究探索Panitumumab这个靶向EGFR的单抗药物联合ECX化疗的疗效；EXPAND研究则比较了西妥昔单抗联合卡培他滨/顺铂方案的疗效；COG研究则比较了吉非替尼和最佳支持治疗的差别。遗憾的是，上述的EGFR靶向药物在胃癌中的临床3期研究中全部失败，甚至，使用了EGFR靶向药物后患者生存期还有下降的趋势。此外，两个cMET抗体药物相关的研究——RILOMET和MetGASTRIC研究，都由于药效不佳而提前终止了。

免疫检查点药物治疗：有希望，但结果不够惊艳

免疫检查点类药物是肿瘤治疗的热点，这类药物在胃癌中疗效如何呢？2015年ASCO会议报道了KEYNOTE-012研究，这是一个多中心的临床Ib期研究，入组患者为PD-L1阳性的转移/复发型胃腺癌/胃食管交界癌患者，给予患者Pembrolizumab（anti-PD1单抗药物）治疗，结果显示：总反应率为22%（该数据为中心评估，而研究者评估则为33%），未见到完全缓解的患者，用药后8周肿瘤响应，有响应的肿瘤中，中位反应持续时间为40周。虽然看起来没有比如淋巴瘤、恶性黑色素瘤效果那么好，但仍是有希望的疗法。

总结一下，进展期胃癌的靶向治疗：

（1）二线治疗中，VEGFR2靶向药物Ramucirumab研究结果阳性：无论单药使用还是与紫杉醇联用均可。

（2）HER2+肿瘤：曲妥珠单抗是标准的一线治疗。

（3）EGFR和cMET研究全部失败

（4）免疫检查点治疗：有希望，研究正在进行中。

（本文为【良医汇-肿瘤资讯】原创，欢迎转发，转载需经授权并注明出处）