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阿斯利康：奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗卵巢癌无须考虑BRCA状态，BTK抑制剂获CLL突破性疗法认定

2019年08月15日

作者：药明康德

来源：“药明康德”微信公众号

今日，阿斯利康（AstraZeneca）公布了两项重要研发进展。首先，该公司与默沙东（MSD）联合开发的重磅PARP抑制剂奥拉帕利，与beviacizumab联用，作为一线维持疗法，在治疗晚期卵巢癌患者的3期临床试验中达到主要终点。值得注意的是，参加这一临床试验的患者不需考虑BRCA基因突变状态，这意味着奥拉帕利在为更广泛的癌症患者造福的道路上又迈进了一步。

同时，阿斯利康公司宣布，该公司的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂阿卡替尼，获得FDA授予的突破性疗法认定，作为单药疗法治疗慢性淋巴性白血病（CLL）成年患者。突破性疗法认定将加快这一差异性BTK抑制剂的研发和审评过程。

疗效优于标准疗法，奥拉帕利造福更多卵巢癌患者

奥拉帕利是一款“first-in-class”PARP抑制剂，它靶向DNA损伤修复反应（DDR）通路，利用“合成致死“原理，在杀伤癌细胞的同时，不影响健康细胞。它于2014年12月首次被FDA批准，用于治疗携带BRCA种系基因突变的晚期卵巢癌患者，成为全球首个获批的PARP抑制剂。2018年8月，奥拉帕利也在中国获批上市，成为首个在中国问世的卵巢癌靶向新药。

PARP抑制剂最初被认为只在携带BRCA基因突变的癌症患者中有效，然而近年来的研究表明，它们在不携带BRCA基因突变的癌症患者中也能产生疗效。葛兰素史克（GSK）公司已经将扩展该公司的PARP抑制剂Zejula（niraparib）的适用范围作为研发重点之一。而阿斯利康与默沙东合作，也制定了雄大的临床试验计划，在多种不同类型的癌症患者中检验奥拉帕利单药或组合疗法的疗效。

▲奥拉帕利的临床开发计划（图片来源：参考资料^[3]）

在这项名为PAOLA-1的随机双盲3期临床试验中，接受一线铂基疗法获得完全或部分缓解的晚期卵巢癌患者，接受了奥拉帕利+bevacizumab或bevacizumab的治疗。Bevacizumab是治疗这类患者的标准疗法。

试验结果表明，在意向治疗患者群中，奥拉帕利与bevacizumab构成的组合疗法，与标准疗法组相比，给患者的无进展生存期（PFS）带来统计显著且具有临床意义的改善。阿斯利康将在即将召开的医学会议上公布这一试验的详细结果，包括对生物标志物定义的患者亚群的分析结果。

阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士说：“PAOLA-1试验的积极结果表明，将奥拉帕利添加到标准疗法中，能够为晚期卵巢癌患者带来明显益处。我们期待与监管机构讨论这些结果。”

奥拉帕利今年在临床研发方面斩获颇丰，在治疗携带BRCA基因突变的患者方面，对晚期卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌患者都取得了不俗的疗效。在今年的ASCO年会上，阿斯利康公司的管理层表示，将以奥拉帕利为“箭头“，带动靶向DNA损伤反应通路的多款创新药物的开发。我们期待这款重磅药物能够进一步扩展应用范围，为更多癌症患者造福。

▲阿斯利康计划开发以奥拉帕利领衔的一系列靶向DNA损伤反应通路的创新疗法（图片来源：参考资料^[4]）

阿卡替尼获得突破性疗法认定，有望治疗常见白血病类型

慢性淋巴性白血病（CLL）是成年白血病患者中最常见的类型之一，全球每年有超过19万名新患者出现。CLL患者的骨髓中的造血干细胞生成异常淋巴细胞，这些淋巴细胞不但不能够正常抵抗感染，还会影响健康白细胞、红细胞和血小板的生成，导致患者出现贫血、感染和出血症状。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）介导的B细胞受体信号通路对B细胞的增殖起到关键性作用。

阿卡替尼是一款BTK抑制剂，它通过与BTK共价结合，抑制它的活性。临床前试验表明，与“first-in-class“BTK抑制剂ibrutinib相比，阿卡替尼具有对BTK更高的亲和力和特异性。它已经在2017年10月，获得FDA加速批准，二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。

这一突破性疗法是基于名为ELEVATE-TN和ASCEND的两项3期临床试验的结果。在全球性随机，多中心，开放标签3期试验ASCEND中，接受过一次前期治疗的310名患者接受阿卡替尼或标准组合疗法的治疗。试验结果表明，阿卡替尼单药疗法，与活性对照组相比，将患者疾病进展或死亡风险降低了69%（HR，0.31：95% CI，0.20-0.49， p<0.0001）。

▲ASCEND 3期临床试验患者PFS数据（图片来源：参考资料^[5]）

而在随机、多中心、开放标签的3期临床试验ELEVATE-TN中，初治CLL患者接受了阿卡替尼单药或阿卡替尼+obinutuzumab组合疗法的治疗。对照组为目前的标准疗法组合。试验结果表明，阿卡替尼组合疗法和单药疗法，与标准疗法相比，给PFS带来统计显著且具有临床意义的改善。

阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士表示：“突破性疗法认定表明，越来越多的证据支持阿卡替尼作为一款具有高度特异性的BTK抑制剂，能够为患者提供一种无需化疗，并且具有优良安全性的差异性新治疗选择。”

参考文献

[1] LYNPARZA® (olaparib) Phase III Paola-1 Trial Met Primary Endpoint as 1st-line Maintenance Treatment With Bevacizumab for Advanced Ovarian Cancer. Retrieved August 14, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190814005225/en

[2] CALQUENCE® (acalabrutinib) Granted US Breakthrough Therapy Designation for Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved August 14, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190814005372/en

[3] AstraZeneca H1 2019. Retrieved August 14, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/h1-2019/H1_2019_Results_presentation.pdf

[4] Meet AZN management: ASCO 2019, Breakout 2: late-stage pipeline. Retrieved August 14, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/events_files/asco-2019/20190601%20Prsn%20bos2.pdf

[5] CALQUENCE® (acalabrutinib) Significantly Prolonged the Time Patients Lived without Disease Progression in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved June 16, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190615005011/en

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2019年08月16日

赖宗浪

重庆市中医院 | 肿瘤科

学习

2019年08月16日

陆海燕

重庆市第五人民医院 | 肿瘤科

如果不需要基因检测，纳入医保就好了，这样会有更多的病人能够用的起

2019年08月15日

黄丽琼

泉州德诚医院 | 肿瘤科

学习了

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▲奥拉帕利的临床开发计划（图片来源：参考资料[3]）

▲阿斯利康计划开发以奥拉帕利领衔的一系列靶向DNA损伤反应通路的创新疗法（图片来源：参考资料[4]）

▲ASCEND 3期临床试验患者PFS数据（图片来源：参考资料[5]）

▲奥拉帕利的临床开发计划（图片来源：参考资料^[3]）

▲阿斯利康计划开发以奥拉帕利领衔的一系列靶向DNA损伤反应通路的创新疗法（图片来源：参考资料^[4]）

▲ASCEND 3期临床试验患者PFS数据（图片来源：参考资料^[5]）