第71例
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，在靶向治疗未问世之前，这类乳腺癌进展快、易复发转移且预后不良。以曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向治疗的问世，改变了这类患者的治疗进程。目前，曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗已经成为HER2阳性早期乳腺癌的标准方案；在患者发展为晚期疾病后，更应该坚持抗HER2治疗，有望改善患者的长期预后。
永州市中心医院头颈肿瘤乳腺科外科主任
湖南省预防医学会第一届乳腺疾病防治专业委员会常委
湖南省预防医学会第一届甲状腺疾病防治专业委员会委员
擅长乳腺疾病微创手术、乳腺癌保乳及重建术、前哨淋巴结活检、各期乳腺癌皮瓣修复以及甲状腺微创等手术 在国内核心期刊发表科研论文数篇
永州市中心医院 头颈肿瘤乳腺科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会会员
湖南省预防医学会第一届乳腺疾病防治专业委员会委员
湖南省预防医学会第一届甲状腺疾病防治专业委员会委员
擅长于乳腺癌的早期诊断、规范化治疗、个体化治疗，以及乳腺肿瘤微创手术、乳腺癌保乳手术、前哨淋巴结活检、乳房重建术
基本情况
患者女性，51岁，已绝经，育有1女。发现右乳肿块1个月就诊。既往有“带状疱疹”、“甲状腺肿”病史，家族史无特殊。
既往手术及辅助治疗
2015年11月25日，因“发现右乳肿块1月余”入院。入院体检：发现右乳3点方位，距乳头1cm处可扪及一肿块，约2.5cm×2.0cm大小，6点方位，距乳头1cm处可扪及一肿块，约1.5cm×1.0cm大小，肿块均质硬，边界清，活动度可，无压痛，左乳未扪及肿块，挤压双乳乳头无溢液。浅表淋巴结未扪及肿大，甲状腺无肿大。实验室检查：血常规、凝血功能、生化结果正常；肿瘤标志物(CEA、CA153、CA125)结果正常；甲功三项结果正常。2015年11月23日行乳腺彩超：双侧乳腺腺体层次清晰，内均可见散在片状及条状低回声区，形态不规则，边界清，无包膜。CDFI：低回声内未见明显血流信号。右乳3点钟距乳晕24mm处可见大小约19mm×14mm低回声结节，边清，形态欠规则。6点钟可见大小约10.3mm×8.8mm低回声结节，边清，形态欠规则。CDFI：其内可见血流信号。提示：双乳腺小叶增生，右乳多发实性肿块，BI-RADS 4A类。2015年11月23日行乳腺钼靶：双侧乳腺对称，呈混合型，双侧乳腺腺体呈团片、结节状密度增高；右乳腺内下象限可见一大小约15mm×9mm的结节状肿物，边界尚清楚，未见分叶及毛刺征，未见钙化及血运改变，双侧乳头无内陷，皮肤及皮下组织未见异常，双侧腋前份见小淋巴结显影。提示：1.双侧乳腺增生性改变；2.右乳腺肿物，BI-RADS 4A。
2015年11月27日行右乳肿块活检，快速病检示：（右乳3、6点肿块）浸润性乳腺癌，遂在全身麻醉下行右乳腺癌改良根治术。术后常规病检及免疫组化：右侧乳腺浸润性导管癌Ⅱ-Ⅲ级，肿块大小2.1cm×1.5cm（3点）、1.5cm×1.2cm（6点），脉管未见癌栓，神经未见侵犯，右乳头、皮肤切缘基底部上、下、内、外切缘未见癌累及，右侧腋窝淋巴结可见癌转移（6/33）；免疫组化ER(-)，PR(-)，HER2(2+)，FISH检测阳性，CK5/6(-)，E-cad(++)，ki-67约50%阳性。诊断右乳浸润性导管癌（pT2N2M0 ⅡA期）HER2阳性型。术后接受AC序贯T，3周方案化疗8个周期，具体用药如下：吡柔比星90mg/次+环磷酰胺0.9g/次→多西他赛150mg/次。2016年5月20日完成末次化疗，化疗期间有Ⅲ度骨髓抑制。同时接受右胸壁、右锁骨上下淋巴结引流区、内乳淋巴结引流区放疗，总剂量50GY。2016年7月8日完成放疗，放疗过程中有Ⅱ度骨髓抑制。
第一次进展
2018年5月16日，因“左侧腋窝反复疼痛1月余，发现左腋窝肿块半月”再次入院。体格检查：右乳缺如，右侧胸壁可见一陈旧性术痕，右侧胸壁未扪及结节，左乳形态正常，乳头无凹陷及溢液，乳房皮肤无红肿、破溃，左乳未扪及肿块，左侧腋窝可扪及大小约2.5cm×1.5cm肿大淋巴结，质硬，表面光滑，边界清，活动度好。腋窝彩超：左侧腋窝内可见多个低回声结节，较大者约24mm×9mm，边界清，形态规则，部分皮髓质分界不清。右侧腋窝未见明显淋巴结生像。乳腺MRI：右乳腺癌术后放化疗后改变，右侧胸壁软组织内及胸膜下异常信号灶，考虑转移可能；左侧腋窝多发增大淋巴结，考虑转移。胸部CT发现右胸壁、右肺无症状小结节。头颅、腹部CT未见明显异常。2018年5月22日在局麻下行左侧腋窝肿大淋巴结切除活检术，术后病理：转移性非特殊类型的浸润性乳腺癌II-III级，免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（+++，FISH阳性）、GCDFP-15（-）、P53（++），Ki-67（20%）。诊断为疾病进展，DFS 29.6个月。患者一线接受TH方案：多西他赛120mg/次，d1，21d；曲妥珠单抗初始440mg/次，后续330mg/次，d1，21d；治疗后评估，最佳疗效为PR。
图1. TH方案治疗前后对比
第二次进展
患者于2018年9月12日入院拟行化疗及靶向治疗，诉头昏、头痛、无恶心、呕吐。体格检查神经系统无阳性体征。头颅MRI检查：左侧顶、枕叶病变，考虑转移瘤。给予全脑放疗，同时继续TH方案治疗，共完成8个周期，之后给予H维持治疗。
图2. 全脑放疗和系统性治疗后，头颅病灶达到CR
图3. 颅外病灶仍维持PR
总结
患者绝经前女性，月经规律。2015年11月行右乳腺癌改良根治术，病理示：右乳腺浸润性癌双灶，一处大小约2.1cm×1.5 cm，另一处1.5cm×1.2 cm，SBR II-III级，腋窝淋巴结转移6/33枚。免疫组化结果：ER（-），PR（-），HER2（2+，FISH阳性），Ki-67（+，50%）。诊断为pT2N0M0，IIA期，HER2阳性型。术后行8周期AC序贯T方案（吡柔比星+环磷酰胺+多西他赛）辅助化疗，并接受放疗。2018年5月发现左侧腋窝转移，行切除活检，病理为：转移性非特殊类型的浸润性乳腺癌II-III级，免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（+++，FISH阳性）。患者接受一线TH方案治疗（多西他赛+曲妥珠单抗），最佳疗效为PR。2018年9月新发脑转移，评价为疾病进展(PD)。给予全脑放疗后，继续TH方案治疗，共完成8个周期，之后给予H维持治疗。目前头颅病灶为CR，后给予曲妥珠单抗维持治疗至今，全身病灶维持PR，期间定期复查未见明显新发转移或进展征象。
点评专家
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会
乳腺学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治
专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
湖南省肿瘤医院乳腺内科
湖南省肿瘤化疗学专业委员会青年委员
湖南省肿瘤化疗学专业委员会乳腺癌学组委员兼秘书
湖南省健康管理学会肿瘤康复专业委员会委员
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员
《肿瘤药学》杂志中青年编委
点评
患者系绝经前女性，HER2阳性型乳腺癌患者。接受手术、辅助化疗和放疗后出现复发转移，结合患者既往手术分期、术后辅助治疗以及出现复发转移后的治疗过程和最新指南推荐，对于患者的整个治疗过程，有以下方面值得注意：
1.曲妥珠单抗辅助治疗1年是目前的标准
HER2是乳腺癌明确的重要的驱动基因，HER2阳性早期乳腺癌预后差，至远处转移时间和总生存时间均较短。曲妥珠单抗辅助治疗改写了HER2阳性乳腺癌的预后，无论淋巴结情况、激素受体状态如何，只要患者HER2阳性，即有中度至高度的复发和转移风险。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》中指出，T1c及以上患者应该接受曲妥珠单抗辅助治疗。建议术后尽量早期使用曲妥珠单抗辅助治疗，对于辅助化疗时没有及时联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗，即使辅助化疗已经结束，但尚未出现复发转移的患者，五年内仍可以考虑使用曲妥珠单抗。在HERA研究中有885名由观察组交叉至曲妥珠单抗组，术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的患者，2年内开始曲妥珠单抗辅助治疗1年的患者复发风险显著降低，5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍可获益。虽然多项研究探索了缩短疗程的抗HER2治疗，但多项荟萃分析结果显示，1年曲妥珠单抗是抗HER2辅助治疗的标准方案。其中一项纳入全部短疗程研究（PERSEPHONE，HORG，PHARE，SHORT-HER，SOLD研究）的荟萃分析显示，1年标准曲妥珠单抗与缩短疗程相比，显著改善患者的OS（HR=1.16; 95% CI=1.01~1.32; P=0.03 ）和DFS（HR=1.13; 95% CI=1.03~1.25; P=0.01）。这例患者在治疗过程中，未接受辅助抗HER2治疗，因此较快出现疾病复发，DFS仅为29.6个月。这就提示我们，对于HER2阳性早期乳腺癌，应该依据指南推荐患者接受1年曲妥珠单抗辅助治疗，对于一些高风险的患者，基于APHINITY研究，可以考虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向辅助治疗。
2. 曲妥珠单抗治疗过程中出现脑转移的患者，可以考虑维持系统性治疗方案，联合脑转移局部治疗
ASCO、ESMO指南以及中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018版）中均指出，对于仅出现局部进展，如新发脑转移，而全身其他病灶维持稳定的患者，建议不要更换系统性治疗方案。回顾性研究显示，HER2阳性脑转移患者在脑放疗的基础上持续抗HER2治疗可以有效改善患者的生存率。HER2阳性脑转移患者应遵循HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗原则。在治疗过程中出现脑转移，如果颅外转移病变稳定，不需要改变全身治疗方案，可用原方案维持。血脑屏障在结构和功能上可能会受到肿瘤细胞进入在中枢神经系统生长、内皮细胞缺氧损伤、脑放疗等方面的影响。研究显示，在全身治疗过程中，血脑屏障可被肿瘤及放疗等治疗破坏，增加穿透力，使得脑转移灶曲妥珠单抗浓度高于正常脑组织。回顾性分析提示曲妥珠单抗能够将HER2阳性乳腺癌脑转移患者的总生存从12个月延长至24.9个月。此外，HERMINE研究也证实，曲妥珠单抗治疗过程中，如果出现疾病进展，继续使用曲妥珠单抗仍能使患者获益。而CLEOPATRA研究亦对脑转移亚组进行了分析，结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的双靶方案较曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂延长脑转移患者的中位OS（34.4个月 vs 26.3个月），支持进一步研究曲帕双妥方案在脑转移患者中的应用。
这例患者在接受TH方案治疗过程中出现脑进展，给予全脑放疗后，继续原方案治疗，取得了较好的疗效，目前脑转移灶达到CR，全身病灶维持CR。这就提示我们在治疗过程中，对于仅出现局部进展，尤其是脑进展的患者，应该进行多学科综合治疗，不建议随便更换系统性治疗方案。
1. Gyawali B, Niraula S. Duration of adjuvant trastuzumab in HER2 positive breast cancer: Overall and disease free survival results from meta-analyses of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev 2017;60:18-23.
2. Chen L, Zhou W, Hu X, Yi M, Ye C, Yao G. Short-duration versus 1-year adjuvant trastuzumab in early HER2 positive breast cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev 2019;75:12-19.
3. Extra JM, Antoine EC, Vincent-Salomon A, Delozier T, Kerbrat P, Bethune-Volters A, et al. Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and after progression for metastatic breast cancer patients: the observational Hermine study. Oncologist 2010;15(8):799-809.
4. Mehta Ankit I,Brufsky Adam M,Sampson John H,Therapeutic approaches for HER2-positive brain metastases: circumventing the blood-brain barrier.[J] .Cancer Treat. Rev., 2013, 39: 261-9.
5. Hawkins Brian T,Davis Thomas P,The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease.[J] .Pharmacol. Rev., 2005, 57: 173-85.
6.Fokas Emmanouil,Steinbach Joachim P,Rödel Claus,Biology of brain metastases and novel targeted therapies: time to translate the research.[J] .Biochim. Biophys. Acta, 2013, 1835: 61-75.
7. Leyland-Jones Brian,Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases.[J] .J. Clin. Oncol., 2009, 27: 5278-86.
8.Swain S M,Baselga J,Miles D et al. Incidence of central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: results from the randomized phase III study CLEOPATRA.[J] .Ann. Oncol., 2014, 25: 1116-21.
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