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于雁教授分享EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗最新进展

2019年09月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

【肿瘤资讯】特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授分享EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗最新进展。

于雁

主任医师、教授、博士生导师

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科教研室副主任，呼吸肿瘤三科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员
中华医学保健促进会癌症姑息治疗专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会主任委员
黑龙江省医学会肺癌专业委员会副主任委员
黑龙江省保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊疗分会副主任委员
黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会常委

EGFR敏感突变NSCLC一线治疗研究新进展

于雁教授：2019年ASCO大会在EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗上有一些新进展。首先，我们需要关注的是FLAURA研究，既往数据告诉我们，奥希替尼组的中位无进展生存期（mPFS）达到18.9个月，比标准EGFR TKI治疗组延长了8.7个月。中期OS分析（20%成熟度）显示，奥希替尼较对照组，可以降低37%的死亡风险（HR =0.63，95% CI 0.45～0.88，P=0.0068)。然后我们看到这次ASCO上有报道通过Weibull生存模型预测发现，FLAURA研究中奥希替尼组5年生存率可以达到31.1%，较对照组（15.5%）提高了两倍之多。期待今年ESMO大会上的成熟OS结果，从两组OS曲线在很早分开的现象来看，我们可以非常乐观的预测应该是个阳性结果。

在联合治疗方面，奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究表明，靶向治疗联合抗血管生成治疗可能具有协同作用。研究共入组了49例患者，结果显示联合治疗的总体反应率（ORR）达到80%，患者mPFS达到了18.4个月，1年的PFS率达到76%，1年OS率达到91%。此外，我们看到这一联合治疗方案在脑转移治疗中具有很好的优势，在入组的14例合并中枢神经系统（CNS）转移的患者中，5例可以进行疗效评估，这5例患者均达到PR，即可评估病灶患者的颅内缓解率达到100%。

另外一个新进展是厄洛替尼联合ramucirumab用于EGFR突变NSCLC的RELAY研究，Ramucirumab是针对VEGFR2的单克隆抗体，RELAY研究中，厄洛替尼联合Ramucirumab的PFS达到19.4个月，比对照组延长了7个月，期待后续的研究结果。

奥希替尼耐药机制和耐药后治疗研究进展

于雁教授：EGFR TKI耐药机制和耐药后治疗一直是我们关注的重点，目前已经发现的奥希替尼耐药机制包括EGFR通路的改变，如C797S突变；旁路激活，如cMET扩增，HER2改变；EGFR扩增；组织学类型改变，如转化为小细胞肺癌。

在今年的ASCO大会上，我们非常高兴地看到出现了一些克服EGFR TKI耐药的新药物，如靶向cMET和EGFR的双特异性抗体JNJ-372，研究显示在88例可评估患者中，25例取得PR，有效率达到28%。47例第三代EGFR TKI耐药患者中，10例取得PR，有效率为21.3%，包括4例C797S突变和1例cMET扩增和5例未检测到EGFR/MET通路耐药的患者。20例EGFR exon20ins突变的患者中，6例取得PR，有效率为30%。对于第三代EGFR TKI耐药和罕见突变患者，既往缺乏有效的药物，JNJ-372的出现将对第三代TKI耐药和罕见突变患者提供很好的治疗选择。

ASCO大会还报道了一个靶向HER3的抗体偶联药物U3-1402，研究显示在可进行疗效评估的16例患者中，均观察到肿瘤缩小，肿瘤缩小比例的中位值达到29%，疾病控制率（DCR）达到100%。值得关注的是，U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）的患者均有效。

EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗排兵布阵

于雁教授：目前对于EGFR TKI，已经有一代、二代、三代药物，我们称之为三代同堂，那是不是三分天下呢？针对第一代药物吉非替尼、厄洛替尼的头对头研究发现，两者的PFS和OS没有差异；第二代的阿法替尼对比吉非替尼，Lux-Lung 7研究显示，mPFS仅提高了0.1个月； ARCHER 1050研究显示第二代药物达可替尼相比吉非替尼可以延长PFS，PFS获益也转化为OS获益，但是在亚洲人群中OS无统计学差异（34.2 vs 29.1个月;P=0.1879）。需要注意的是，ARCHER 1050研究中没有纳入CNS转移的患者，而且达可替尼的毒副作用较大，三度或以上的毒性反应发生率达到63%， 2/3（66%）的患者因为毒性反应需要进行剂量调整，此外，这一药物刚刚上市，其耐药机制还需要进一步探讨；关于第三代TKI奥希替尼，FLARUA研究显示奥希替尼组mPFS达到18.9个月，对比一代TKI治疗组延长了8.7个月，目前研究OS数据尚未成熟，从长期生存数据模型来看，奥希替尼组的5年生存率可达31.1%，是对照组的2倍，最终研究结果将在今年ESMO大会公布，期待这一研究结果。

在序贯治疗方面，目前有2+3和1+3的组合，但ARCHER 1050研究显示有机会接受第三代TKI二线治疗的患者不到10%。在ARCHER 1050研究中，达可替尼序贯第三代TKI的OS为36.7个月，吉非替尼序贯第三代TKI的OS至今仍未达到，2+3模式还需要更多真实世界数据来证实其是否优于1+3模式。总而言之，在临床实践中，究竟如何排兵布阵，我们需要综合考虑药物疗效、性价比、毒副作用和耐药机制，以期给患者带来更多获益。