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最全2019ASCO 肺癌免疫治疗进展：新辅助治疗篇

2019年06月30日

作者：蔡修宇

来源：医学界

2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）已经结束，但众多的研究进展仍值得大家回味。来自中山大学肿瘤防治中心的蔡修宇教授对肺癌领域免疫治疗热点进行了盘点，分为新辅助治疗、局部晚期治疗、晚期治疗和疗效预测四部分呈现给大家。

蔡修宇

副教授，肿瘤学博士，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心副主任医师
中国临床肿瘤青年委员会（CSCO Young）常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会（CACA）肿瘤标志专业委员会委员
广州市中青年肿瘤医师论坛主席
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委
广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会秘书长
Journal of Clinical Oncology 杂志中文版审稿人

新辅助治疗

今年ASCO公布了几个最具代表性的免疫新辅助治疗的研究结果，这几项研究数据都进一步明确了免疫治疗能够给早期肺癌和局部晚期肺癌患者带来获益，达到肿瘤降期并接受手术，让免疫治疗更早应用到肺癌患者的前景令人期待。

一、LCMC3：Atezolizumab新辅助治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性俱佳（ab8503）

这是迄今为止样本量最大的新辅助免疫治疗研究，计划纳入180例患者，旨在评估Atezolizumab用于ⅠB、Ⅱ、ⅢA及部分选择性可切除的ⅢB期NSCLC患者的新辅助治疗的疗效与安全性。研究第一部分为患者接受2个周期Atezolizumab 1200 mg（第1、22天）治疗后，再行手术切除（第40±10天）。手术有效的患者将继续第二部分的探索性研究，接受Atezolizumab 12个月的辅助治疗。

此次中期分析纳入了101例患者，并入组了7例EGFR阳性和1例ALK阳性患者，其中90例患者完成了手术。主要终点为主要病理缓解（MPR，存活肿瘤≤10%），次要终点包括无病生存（DFS）、客观缓解率（ORR）、总生存（OS）、安全性和PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和基因表达谱与疗效的相关性等。

图1 研究设计

图2 中期分析患者人群

结果显示，在接受手术的90例患者中，7%为部分缓解（PR），89%为疾病稳定（SD），40%-50%的EGFR/ALK阳性患者出现病理缓解。而在有效评估的77例患者中，MPR率为19%，病理完全缓解（pCR）率为5%。PD-L1阴性和PD-L1阳性患者中获得MPR的患者比例未达统计学差异；获得MPR和未获得MPR患者的TMB也无明显差异。提示病理缓解的疗效与PD-L1表达水平、TMB高低无相性。

图3 接受手术的患者的病理缓解情况

图4 不同PD-L1表达人群的病理缓解和MPR

图5 TMB与病理缓解和MPR无关

同时，Atezolizumab作为新辅助治疗的安全性和耐受性也较好，≥3级的与免疫相关的不良反应发生率为6%，常见不良反应为乏力、发热、食欲减退、转氨酶升高、恶心、腹泻、关节疼痛等。

表1 不良事件

二、 NEOSTAR：纳武利尤单抗+Ipilimumab双免疫联合较纳武利尤单抗单药新辅助治疗可切除NSCLC疗效更优（ab8504）

这是一项对比纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合Ipilimumab双免疫新辅助治疗在可切除NSCLC患者中的疗效的随机对照研究，术前接受3个周期的纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+Ipilimumab治疗，治疗后第3-6周内进行手术治疗。研究主要研究终点为MPR，次要研究终点包括pCR、R0切除率、ORR、RFS、OS、切除肿瘤组织中CD8+TILs及免疫相关biomaker探索。

图6 研究设计

研究共筛查了53例患者，44例患者符合纳入治疗标准，其中23例接受纳武利尤单抗单药治疗，21例接受纳武利尤单抗+Ipilimumab双免疫治疗。结果显示总体MPR率为25% （单药组 vs 联合组：17% vs 33%），其中18%（8例）患者达到pCR（单药组 vs 联合组：9% vs 29%）。

图7 主要终点结果

影像学评价的总体ORR达到 20%, 其中单药组ORR为22%，联合组为19%，且ORR与MPR呈正相关（P<0.001）。

图8 影像学ORR

图9 ORR与MPR正相关

亚组分析显示，PD-L1的表达水平与影像、病理缓解都有关。PD-L1表达越高，患者获益越多（这与Atezolizumab在LCMC3研究中的亚组分析结果不相吻合）。同时研究还发现，双免疫联合可以增加肿瘤浸润淋巴细胞CD3+的频率，增强术中组织T细胞浸润、多样性和反应性相关功能。

图10 基线PD-L1表达水平与影像和病理缓解相关

图11 双免疫联合可以增加肿瘤浸润淋巴细胞CD3+的频率

图12 双免疫联合可以增强术中组织T细胞浸润、多样性和反应性相关功能

研究中未发现不可接受的毒性或围手术期发病率/死亡率增加，安全性良好。由此可以得出，纳武利尤单抗+Ipilimumab双免疫联合的疗效优于纳武利尤单抗单药治疗。

表2 治疗相关不良事件

三、NADIM：纳武利尤单抗联合紫杉醇+卡铂新辅助治疗可切除IIIa期NSCLC患者MPR达到新高度（ab8509）

这是首个在Ⅲa期NSCLC患者中探索免疫联合化疗疗效的多中心临床研究，继2018年世界肺癌大会（WCLC）之后，此次ASCO更新了数据。研究共纳入46例患者，术前给予纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂三周期治疗，在第三周期的第21天之后的第3或第4周进行手术，接着给予纳武利尤单抗辅助治疗一年。研究的主要终点是2年PFS率，次要终点包括降期率、缓解率、疾病进展时间（TTP）、3年OS率、安全性及免疫相关biomaker探索。

图13 研究设计

结果显示，患者化疗联合免疫的耐受性良好。41例患者最终接受了手术治疗，均达到R0切除，90％采取的是肺叶切除术，10％为肺切除术，93%的患者新辅助免疫联合化疗后降期。

MPR率再次刷新高达85.36%（35例），pCR率达71.4%（25例），同时影像学PR率达到72%（33例），CR率为6.5％（3例）。且未有患者因出现PD或安全性问题在术前退出研究。

表3 影像学缓解

表4 病理学缓解

表5 不良事件

四、 CA209-159：纳武利尤单抗单药新辅助治疗可切除I-III期NSCLC患者可行且安全（ab8524）

这是免疫治疗在NSCLC新辅助领域最早开展的一项研究，研究在John Hovkins University和MSKCC两个中心进行，共入组22例患者，术前每2周一次静脉滴注纳武利尤单抗3mg/kg，共2次。20例患者接受手术治疗，且均为R0切除。

目前中位随访时间为34.6个月，尚未达到中位无复发生存期（RFS）和总生存期。20例接受手术治疗的患者中15例患者维持无病生存状态，Kaplan-Meier分析预估24个月RFS率为69%。相比于治疗无应答人群，ctDNA和外周血T细胞扩增可能作为治疗应答和监测复发的潜在预测标志物。其长期随访安全性数据再次证实了纳武利尤单抗用于可切除NSCLC新辅助治疗的可行性与安全性。