近年来，乳腺癌已经成为中国女性恶性肿瘤发病之首，严重威胁女性身体健康，影响“乳”此美好的生活。为进一步推动乳腺癌诊疗的“科学化、精准化、规范化、个体化”，2019年6月22日，北京乳腺病防治学会、天津医科大学肿瘤医院、天津市抗癌协会化疗专业委员会等单位联合主办2019乳腺癌天津论坛。【肿瘤资讯】特邀佟仲生教授、李惠平教授、孙涛教授、史业辉教授、郝春芳教授共话CDK4/6抑制剂哌柏西利（Palbociclib，爱博新）联合方案HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的应用。
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委
天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员
天津医学会肿瘤学分会委员
担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委
北京大学肿瘤医院肿瘤内科科主任
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会副主任委员兼秘书长
中国女医师协会肿瘤患者教育中心主任
中国抗癌协会临床肿瘤学会（CSCO）执行委员
《NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）》专家组成员
《癌症进展杂志》编委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
国家科技部重点项目评审专家
国家自然科学基金评审专家
国家食品药品管理局新药评审专家
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会理事会 理事
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员会 常务委员中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
天津市肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师
天津市肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会头颈专业委员会委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委
天津市抗癌协会化疗专业委员会常委
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常委
天津市抗癌协会靶向治疗专业委员会乳腺癌学组组长
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科医学博士、副主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
CDK4/6抑制剂哌柏西利给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来新选择
佟仲生教授：值此第四届乳腺癌天津论坛，有幸与乳腺肿瘤内科的四位教授共同探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。本次会议中，多位教授报告了乳腺癌靶向、内分泌等治疗的进展以及目前转化医学相关研究内容，大家听的也都非常振奋。
众所周知，经历了近半个世纪的发展，从最初的他莫昔芬发展到第三代芳香化酶抑制剂（AI），再到当下靶向新药CDK4/6抑制剂，HR+/HER2-乳腺癌的治疗日新月异。首先请孙涛教授和郝春芳教授介绍HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗现状。
孙涛教授：根据国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院《2019年国家癌症统计报告》显示，乳腺癌是我国女性高发的恶性肿瘤之一。其发病率逐年在上升，目前已跃居我国女性癌症发病率第1位。对于乳腺癌的治疗目前已依据分子亚型进行分门别类，针对不同类型的患者有不同的药物。针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，除非患者需要达到快速症状缓解或存在内脏危象等原因，可以考虑化疗、放疗等治疗手段。此外，考虑到患者身体状况、经济原因、治疗效果和耐受程度以及临床循证医学证据等多方面综合因素，目前仍以内分泌治疗为首选方案。
他莫昔芬奠定了内分泌治疗的基础，此后芳香化酶抑制剂、氟维司群等药物陆续获批上市，近几年又陆续出现了依维莫司、CDK4/6抑制剂如哌柏西利等药物，这些新药的出现使得临床诊疗有了更多选择，并不断改变临床诊疗理念。新药涌现，确实使患者获得了生存获益，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）得到了一定程度的延长。在临床实践中，临床会充分考虑患者年龄、月经状态、身体状况、既往治疗史、经济状态、临床疗效等一系列因素，综合考虑，以制定全面而规范的诊疗策略。
最近一项来自荷兰的meta分析指出，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗获益优于化疗。该meta分析具有提示意义，亟需大型临床试验来证实。2019年ASCO年会报道了一项来自韩国的研究，这项研究入组绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，对比CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦+卵巢功能抑制（OFS）与卡培他滨单药的临床疗效，入组患者允许既往进行过一线化疗，但内分泌治疗不能超过三线。研究结果显示，哌柏西利联合组PFS为20.1个月，而卡培他滨单药组为14.4个月。研究证实在这类人群中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案优于卡培他滨单药。研究结果给临床提供启示。因为在中国，绝经前患者人群比例要高于欧美国家。但这仅为Ⅱ期临床试验，尚需进一步Ⅲ期临床试验进行验证。
郝春芳教授：近几年，乳腺癌内分泌治疗手段突飞猛进。包括CDK4/6抑制剂哌柏西利在内的新药如雨后春笋般出现，且为改善耐药，还有PI3K-AKT-mTOR通路的各靶点药物。所有新药的出现证逐步改变临床实践，将传统内分泌单药治疗模式向联合治疗转变，亦对一线、多线之后出现的耐药问题进行逆转与改善。
目前新出现的问题是相较于既往内分泌治疗的高效、低毒而言，联合方案因为多药而出现高效、高毒、高价位等现象。因此，新药发展给HR+/HER2-乳腺癌患者带来更多选择，并巩固了内分泌治疗的优选地位，但是仍应合理选择适宜的患者人群。综合来看，药物可及、经济可及、身体可及是HR+/HER2-乳腺癌诊疗中仍需长期讨论的话题。
哌柏西利中国上市，成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的新希望
佟仲生教授：感谢孙涛教授、郝春芳教授。特别同意两位教授提到的CDK4/6抑制剂带来的改变。众所周知，国外目前已经有三种CDK4/6抑制剂上市，应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这类患者获益明显。而国内已经有CDK4/6抑制剂哌柏西利上市，请李惠平教授、史业辉教授分享使用心得。
李惠平教授：2018年7月，哌柏西利成为第一个在中国获批上市的CDK4/6抑制剂，一经上市即在广泛应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。其实，在哌柏西利上市之前，我们已经参与过多项相关临床试验，且国内临床试验亦入组相关病例，对药物的药理机制、临床应用、不良反应管理积累一定经验。哌柏西利确实给HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了前所未有的改变，尤其是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。
CDK4/6抑制剂三兄弟分别为：哌柏西利、ribociclib和abemaciclib。其中哌柏西利于2013年4月获得美国FDA关于其治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。2015年2月，哌柏西利获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。在相关临床试验中，本中心共入组8例患者，目前仍有两例患者处于维持治疗阶段，已经使用超过3年。理论联系实际，哌柏西利联合方案确实给患者带来了PFS获益。能否带来OS获益？PALOMA-3临床试验已经显示，既往内分泌治疗敏感的高危患者，确实能够获得一定程度的OS获益。
俗语云“是药三分毒”。任何药物在给患者带来临床疗效的同时，亦伴随一定程度的副作用。哌柏西利需要特别重视骨髓抑制。既往临床试验筛选的患者多为一线或二线治疗，而临床实践中部分患者可能为三线、四线治疗，这部分患者尤其需要重视骨髓抑制，因为这部分患者经过多线治疗后一般状态较差、骨髓储备能力较差。且哌柏西利所致骨髓抑制在用药后1~2周即可出现。当然，哌柏西利所致骨髓抑制严重程度弱于化疗，且停药后可较快恢复。
史业辉教授：HR+/HER2-乳腺癌在乳腺癌中占比超过2/3。既往大量HR+/HER2-晚期乳腺癌患者反复接受化疗。而随着内分泌治疗药物不断更新迭代，越来越多的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者不再需要忍受化疗带来的痛苦，转而接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
国内外多线临床研究结果证实，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗能获得较好的临床缓解率，同时还能有PFS、OS获益。因此临床实践中，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗不再首选化疗，而是选择哌柏西利联合治疗方案。考虑到目前哌柏西利的药物可及性、价格等多方面原因导致目前国内多在二线及二线之后应用。其实，二线治疗相关临床试验显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群同样取得令人满意的临床疗效。因此无论是一线还是二线治疗，内分泌治疗进展后的HR+/HER2-患者仍有机会选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗的方案，可以减轻患者对化疗的恐惧以及降低化疗对身体的损伤。
哌柏西利不良反应可控可逆，安全性有保障
佟仲生教授：刚刚众位教授均提到，CDK4/6抑制剂哌柏西利在中国已经上市，众位教授均积累一定临床应用经验，对哌柏西利临床疗效亦十分肯定。哌柏西利的主要不良反应是骨髓抑制，中性粒细胞下降。2019年ASCO年会报道了关于PALOMA-2和PALOMA-3两项临床试验的亚组分析，显示亚洲患者3/4级中性粒细胞下降的比例高于非亚洲患者，有请郝春芳教授、孙涛教授来解读。
郝春芳教授：CDK4/6抑制剂哌柏西利目前需要关注的主要不良反应是骨髓抑制，如何对不良反应进行全程管理？前面几位教授均提到临床试验的数据，而上述临床试验中亚裔人群入组相对较少。因此，PALOMA-2、PALOMA-3研究的这一分析结果提示一种趋势，种族是否会影响哌柏西利不良反应的发生，仍需积累临床实践经验。
临床应用中，个人更倾向于尽早使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案，在一线、二线应用时，患者耐受性相对较好。因为哌柏西利刚在中国上市不久，所以有一些患者可能会在二线以后使用，这些患者中特别是时间比较长的多发骨转移患者，可能存在隐形的骨髓转移，这部分患者对骨髓抑制的耐受性就相对差一点。
孙涛教授：个人同意郝春芳教授的观点。既往研究数据表明，肺癌中亚裔人群比非亚裔人群的EGFR突变率高，对TKI类药物的反应存在差异，此种情况可能种族相关。但正如郝春芳教授所说，目前临床试验中入组的亚裔人群占比不高，虽然观察到这一现象，临床实践中应该从真实世界研究中获得进一步启发。以期寻找出优势人群，获得更佳疗效，并提高安全性。临床仍需进一步关注CDK4/6抑制剂哌柏西利，进行深入探索。
患者参与，全程管理——提高HR+/HER2-晚期乳腺癌患者依从性
佟仲生教授：目前晚期乳腺癌的生存期较长，尤其激素受体阳性乳腺癌患者目前PFS、OS均获得改善。因为内分泌治疗、已经上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利均为口服制剂，无需住院静脉输注，因此患者的管理是亟待解决的问题。请李惠平教授、史业辉教授分享下临床实践中对患者的全程管理的经验。
李惠平教授：个人认为HR+/HER2-晚期乳腺癌全程管理使非常重要，因为这部分患者在家接受治疗，处于无医疗监控状态。因此现在进入“处方+”时代，即给患者处方哌柏西利之后，需要告知患者可能出现中性粒细胞减少，需要对血常规进行监测。另外需要对患者进行教育，通过患教平台帮助患者。当然，应用中我们发现微信平台的效果并不如预期，因为很多患者不会使用微信患教平台。因此“处方+”时代交代患者进行监测非常重要。
史业辉教授：日常医疗工作中，越来越多的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者首选内分泌治疗，但很多患者、部分医生仍会考虑化疗，通过化疗缓解病情。因此对于这部分患者需要通过教育告知患者为何需要选择哌柏西利联合内分泌治疗。一方面，因为哌柏西利可以在门诊治疗，简便易行，更重要的是能够获得疗效、生存质量的双重获益。当患者了解这些获益，其依从性就能获得一定程度的提高。另一方面，一定要做好患者教育。“是药三分毒”， 哌柏西利虽然看起来会出现类似于化疗的骨髓抑制反应，但其作用机制显著不同于化疗。若患者因为不了解会产生一定的恐惧。用药之后的骨髓抑制会大大降低其治疗的依从性。通过患者教育，要告知其不良反应监测的时间、内容和处理方法以及就诊途径。在全程治疗过程中与主治医生保持密切的联系，随时汇报服药期间出现的任何状况。
期待哌柏西利早日进入医保，点亮HR+/HER2-晚期乳腺癌患者希望之灯
孙涛教授：哌柏西利如果能够未来顺利进入医保，那么患者的花费会相应减少。这对一个疗效确切、副反应可防可控，且能够明显取得临床获益的药物非常重要，希望哌柏西利尽快纳入医保，给患者带来更多的临床获益。
李惠平教授：确实，因为现在在临床应用中已经看到哌柏西利的疗效和安全性，非常多有适应证的患者都期待哌柏西利能够进入医保。如果医保能负担一部分费用，患者经济压力可减轻，患者能够切实获益。作为口服制剂，哌柏西利联合内分泌治疗相对于化疗更易管理。从药效经济学考虑，哌柏西利纳入医保亦是不错的选择。
史业辉教授：临床常会遇到令人惋惜的事情，部分能够从哌柏西利联合内分泌治疗获益的患者可能由于经济压力而无法使用。希望哌柏西利能够进入医保，减轻患者经济负担。另外，口服制剂的应用还会降低医疗资源的占用，释放更多医疗资源，对国家、患者均有益。
郝春芳教授：目前，经济的压力是患者不得不考虑的现实问题。对有一些可能优选内分泌治疗，尤其联合治疗的患者，因为经济压力而只能选择化疗，这将影响患者整体治疗计划。期待CDK4/6抑制剂哌柏西利能够进入医保，好的政策能够让临床医生更规范地为患者治疗。
佟仲生教授：激素受体阳性乳腺癌约占乳腺癌的70%左右，而内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌非常重要的治疗手段。随着哌柏西利的上市，临床可选择的治疗方案也越来越多，让医患有更多“武器”可以共同抗肿瘤。当然，未来的路还很长，也会遇到经济、患者生存等问题，医保将能够让更多患者受益。期待大家共同努力，给乳腺癌患者带来生命获益。
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